Каталог :: Химия

Реферат: Гепарин

-1-
     СОВРЕМЕННЫЕ  ДАННЫЕ О ГЕПАРИНЕ  И 
     ЕГО  БИОХИМИЧЕСКИЕ  СВОЙСТВА
Гепарин - чрезвычайно  важное  соединение , синтезируемое  в организме
животных  и человека . Это биологически активное  вещество , антикоагулянт
широкого спектра  действия ,  регулятор многих биохимических  и
физиологических  процессов , протекающих в животном организме , в настоящее
время приковывает к себе пристальное внимание биологов , физиологов ,
фармакологов и клиницистов . Весьма эффективное использование гепарина  в
клинической практике выдвигает этот препарат в число перспективных
фармакологических агентов .
ХИМИЧЕСКАЯ  СТРУКТУРА  ГЕПАРИНА
В исследованиях структуры  гепарина  большое  значение  имеет изучение типа
гликозидной  связи ,  определение содержания серы и  сульфамидных карбоксиль-
ных  и других групп , количества ветвей в молекуле , а также выяснение
природы уроновокислого  компонента  и т.д.  Изучение  молекулярной  структуры
гепарина очень  важно , во-первых , с  точки зрения  сопоставления
химической структуры этого  вещества и  его  антикоагулянтных  и  других
физиологических  свойств , например , таких, как способность образовывать
комплексы  со  многими  веществами. Здесь  можно  указать на  большую  роль
комплексных  соединений гепарина  с рядом  тромбогенных  белков  плазмы
крови и  некоторыми  биогенными  аминами  в регуляции  жидкого состояния
крови . Во-вторых , детальное выяснение  структуры гепарина открывает
определенные  перспективы  на  пути исскуственного синтеза этогонезаменимого
медикамента . По химическому  строению  гепарин  представляет  собой
высокосульфированный мукополи-
сахарид  , состоящий  из  последовательно  чередующихся  остатков    -D-
- глюкороновой  кислоты  и 2-амино-2-дезокси -  - D - глюкозы , соединенных
связями 1—4 . Основная  связь в гепарине — это  1—6 гекзоамин . Вольфром и
соавторы (Wolfrom et al.,1966) обнаружили , что конфигурация 2-амино-2-
дезокси--D - глюкороновокислотной связи представляет собой   -D-связь. Наряду
с  этим отмечается  существование  и некоторой    - конфигурации. В молекуле
гепарина на тетрасахаратную единицу приходится по  5—6, 5 сульфатных групп .
Остатки серной кислоты  присоединены  к ОН-группам  глюкозамина . Высокое
содержание сульфогрупп  обусловливает  значительный  от рицательный  заряд и
, следовательно , большую подвижность в электрическом  поле . Около 10%
аминогрупп  гепарина находится в свободном  состоянии . Большинство  же из
них сульфатированны.
Сульфокислотные  группы, вероятно, присоединены  к  аминогруппам  с  обра-
зованием  аминосульфокислоты.
Молекулу  гепарина  принято  рассматривать  как  протяженную, неразветв-
леннуюлинейную  структуру. Так, электронно-микроскопические  исследования
показали, что  длина  молекулы  гепарина  равна  160=40 А . Наряду  с  этим
некоторые  авторы  высказываются  в  пользу  разветвленной  структуры.
По  данным  Вольфрома  и  Вэнга, гидроксильная  группа  с-6  2-амино-2-де-
зокси-D-глюкозной  единицы  гепарина  сульфатированы.  Видимо, в  указанной
выше  единице  гепарина  существуют  две  сульфатные  группы.
Причем  остаток  D-глюкуроновой  кислоты  не  сультирован.  Денишефски  и
соавторы  считают,  что  в  гепарине  сульфатировано  по  атому  углерода  в
положении  2   1/3  глюкуроновокислотного компонента  и  большая  часть  глю-
козаминов  сульфатирована  по  атому  углерода  в  положении  6.
До  сих  пор  окончательно  не  решен  вопрос  о  том,содержит  ли  гепарин
ацетильные  группы.  В  то  же  время  при  исследовании  бычьего, свиного  и
китового  гепарина  установлено, что  химическое  строение  и  распреднление
остатков  N-ацетилглюкозамина одинаково  во  всех  препаратах.
Изучение  структуры  гепарина  методом  ЯМР  показало,что  гексуроновые
остатки  находятся  в  молекуле  в  конформации  С-1.
В  содержании  и  составе  гексуроновых  кислот  в  гепаринах  и  гепарино-
вых  фракциях  различных  млекопитающих  обнаружены  значительные  раз-
личия.  D-глюкуроновая  кислота - основная  уроновая  кислота, входящая  в
состав  гепарина.  В  гепарине  также  отмечено  наличие  кетуроновой  и  L-
идуроновой  кислот  и  найдено, что  их  соотношение  равно  2,6   1. Для  ге-
парина  характерно  присутствие  относительно  большого  количества ( до
1/3)  L- идопираносилуровых  остатков.  Определение  уровня  уроновых  кис-
лот  ( идуроновой  и  D- глюкуроновой), входящих  в  различные  гепарины  и
гепарансульфаты, показало, что  содержание  идуроновой  кислоты  не  зависит
от  источника  гепарина  или  гепарансульфатов  и  составляет  соот-
ветственно  50-90  и  30-55 %.  В  исследуемых  мукополисахаридах
увеличивалась  величина  соотношения   N-  к  О- сульфатам  по  мере
возрастания  в  них  уровня  идуроновой  кислоты.  Величины  отношений   N-
сульфата  к  глюкозамину  в  гепарине  и  гепарансульфатах  составляют  0,7-
1,0  и  0,3- 0,6.  Отношение  S- сульфата  к  глюкозамину  изменяется  в
пределах  0,9- 1,5  для  гепарина  и  0,2- 0,8  для  гепарансульфата.
Видимо,  это  свидетельствует  в  пользу  того,  что  гепарансульфаты
представляют  собой  предшественники  гепарина  при  его  биосинтезе.
Изучение  продуктов  деградации  гепарина  под  действием  ферментов,
выделяемых  из  среды  бактерий  Flavobacterium  heparinum,  позволило  сде-
лать  вывод,  что  его  молекула  состоит  из  ряда  последовательно  распо-
ложенных  стуктурных  элементов,  которые  могут  быть  представлены  как
1 - 4  связанные  биозные  остатки  2- сульфата  4-О-( a- L- идопираносульфу-
роновой  кислоты)  и  2-( дезокси- 2 - сульфамино-a-D- глюкопираносил-6-
сульфата).  Повторяющиеся  тетрасахаридные  единицы,  включающие  в  себя
два  уроновых  и  идуроновых  остатка,-такова  структура  молекулы  ге-
парина  по  представлениям  Хелтинг  и  Линдал.
Данные  о  способе  связей  между  повторяющимися  единицами  гепарина
весьма  разноречивы.  По  ширине  рентгеновских  отражений  установлено,  что
молекула  гепарина  содержит  10  тетрасахаридных  поаторяющихся  еди-
ниц.
При  выделении  гепарина  из  печени  быка  были  получены  три  фракции,
две  из  которых  гомогенны.  Биологическая  активность  этих  фракций  росла
пропорционально  молекулярному  весу.  Так,  максимальная  активность  бы-
ла  у  фракции  с  молекулярным  весом  16200,  а  минимальная - у  фракции
7600. Установлено,  что  во  фракциях  с  молекулярными  весами  16200  и
15500  белковых  примесей  больше,  чем  во  фракции  7600.  Во  всех  фрак-
циях  был  обнаружен  глюкозамин,  галактозамин,  гексуронат,  сульфат,  га-
лактоза  и  ксилоза  в  разных  количествах. Некоторые незначительные
отличия,наблюдаемые в структуре гепарина , видимо объясняются  тем , что
исследуемые препараты получены из различных тканевых  источников и мо-
гут  быть обусловлены стабильными  комплексами  гепарина с белками , а
также наличием  примесей . По разным данным , молекулярный вес гепарина
составляет от 4800 до 20000 . Метод низкого угла рассеяния Х-лучей дает
значение молекулярного веса в 12900 , что хорошо согласуется с результата-
ми , полученными с помощью равновесной седиментации и внутренней  вяз-
кости : 12500 и 12600 соответственно . Методом гельфильтрации на сефа-
дексе  G-200  показано, что молекулярные веса гепарина , полученного из
мукозы собаки и быка , а также из легких быка , равны 11000 - 12000 .
Как  известно в ряду  моносахарид ® олигосахарид ® полисахарид ИК-
- спектры поглощения упрощаются  в  связи с перекрыванием  многих полос .
И хотя в настоящее время интерпретация ИК-спектров ВМС подобной слож-
ной  структуры крайне затруднена и точный метод анализа еще не разработан,
полученный А.М.Ульяновым и др. ИК-спектр гепарина фирмы “СПОФА” (ЧССР)
позволил идентифицировать наличие максимумов поглощения , соответствую-
щих  валентным колебаниям следующих групп : SO2N ,SO3 ,COO-, а также груп-
пировки С—С , ОН - и ряд других , присущих структуре молекулы гепарина .
В спектре поглощения гепарина в УФ-области области слабый максимум при
267 нм . возможно это обусловлено незначительными примесями белка  или
аминокислот . Так , А.Ф.Алекперов (1972) пришел к выводу , что чистые образцы
гепарина не дают полос поглощения в УФ-области спектра . Однако
при исследовании водных  растворов ряда коммерческих препаратов гепарина
удалось выявить максимум поглощения при 258 нм . Автор отмечает ,что ука-
занную полосу поглощения дает фенилаланин . С помощью фотометрии и
хроматографии на бумаге показано , что в препаратах гепарина в небольших
количествах присутствует белок : минимум в гепарине фирм “ПОЛЬФА” и
“РИХТЕР” (0,0026 и 0,0035 г) и максимум в гепарине фирмы “СПОФА “ и Бакин-
ского завода (0,0045 и 0,006 г ). Алекперов отмечает ,что полученные данные
могут служить критерием чистоты этих препаратов .
Седиментационный анализ гепарина дал коэффициент седиментации для
1% - ного водного раствора фирмы “СПОФА” 2,65 S.
Описаны различия в биологической активности между L- и b- гепаринами .
Это обусловлено тем , что у L-гепарина глюкозамин присоединен L-гликозид-
ной связью , b-гепарин имеет в своем составе галактозамин , соединенный
b-гликозидной связью . b-гепарин , имеющий в своем составе более низкое
содержание серы и меньший молекулярный вес ,чем L- гепарин , обладает
и меньшей биологической активностью . По химической  структуре он предста-
вляет собой хондроитинсерную кислоту с ацилированной аминогруппой и со-
держит галактозамин  вместо глюкозамина .
     ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ГЕПАРИНА И
     ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Понятие биологической активности гепарина весьма широко , так как спектр
его физиологического действия очень велик . Сюда можно отнести анти -
коагулянтную активность , антилипемическое , антимитотическое влияния,
регуляторное воздействие в отношении ряда ферментативных систем и т.д.
Однако наиболее изученным и имеющим большое практическое применение
является антикоагулянтный эффект гепарина . Поэтому говоря о биологическом
действии гепарина, в основном говорят о его антикоагулянт-
ных свойствах .
Обнаружено , что антикоагулянтная активность гепарина связана с особенностями
строения его молекулы . Так , антикоагулянтная активность зависит от
содержания серы , степени  сульфатированния , количества
и расположения О - сульфатных групп , а также от размера скелета молекулы
этого полисахарида . Активность выше в препаратах с большим  содержанием
эфиросвязанной  серы . С.В. Бычков и В.Н. Харламова (1975) показали , что
активность фракции , в которой на дисахаридную структурную единицу  прихо-
дится  четыре остатка  серной кислоты , в 1,4 раза превышает активность фра-
кции гепарина с тремя остатками . Таким образом , антикоагулянтные актив -
ность  гепарина  растет по мере увеличения содержания в молекуле остат-
ков серной кислоты. Видимо, данная активность зависит от положения остатков
серной кислоты в молекуле гепарина , а также от длины цепи моле кулы . В
экспериментах с плазмой крови  кроликов получено , что максималь-
ная антикоагулянтная активность гепарина проявляется  при рН плазмы
7,3—7,5 , а минимальная при рН 6,1—6,5.
Высказано утверждение , что биологическая  активность гепарина опреде-
ляется степенью сульфатации , карбоксилации , а также размером , формой
молекулы  и молекулярным весом .  В частности , показано , что
десульфирование , происходящее в результате мягкого гидролиза , сопро-
вождается  уменьшением биологической активности . При сильной щелочной
реакции среды гепарин разрушается , что выражается в быстрой потере им
в первую очередь антилипемической активности . С другой стороны , даже
низкая  кислотность вызывает потерю гепарином антикоагулянтной активности.
Причем степень этой потери прямо пропорциональна степени появления  в
молекуле гепарина свободных аминогрупп . Полная  инактивация происходит
когда более половины азота присутствуют в форме свободных NH2 - групп .
Под действием горячей уксусной кислоты  гепарин теряет значительную  часть
антикоагулянтной активности при одновременном сохранении молекулярного
веса и содержания  глюкозамина . При  этом наблюдается увеличение кон- станты
седиментации  и  степени полидисперсности параллельно с умень-
шением  фрикционного соотношения . Предполагается  , что аминный  азот ,
который первым отщепляется  в процессе рекристаллизации гепарина после
его обработки кислотой , играет важную роль  в  проявлении  антикоагулянтной
активности . При рН среды 1—2 и 25°  в течение 25 часов изменения биоло-
гической  активности гепарина не происходит . Изменение  активности наб-
людается  после  воздействия  в  течение  60  часов  рН 4,4 и 23° . Видимо
под  влиянием  кислоты  в  молекуле гепарина  образуются  внутренние эфиры ,
что  объясняет  наблюдаемые изменения молекулярного веса , внутренней
вязкости  и  состава  молекулы .
Многочасовое  воздействие  на  бычий  a- и w- гепарин 40%-ной  уксусной
кислотой  при  37° сопровождалось потерей  этими  веществами  7—8%  суль-
фатных  групп и  почти  100%  антикоагулянтных  свойств .
Гепарин  не  изменяет  своих  нативных  свойств , в  частности антикоагу-
лянтной  активности , в  процессе  обработки  его  паром  при  100°  в  течение
часа  при  рН  7 . Следовательно , гепарин  можно  стерилизовать .
Отмечена  корреляция  между  антикоагулянтной  активностью  фракций
гепарина  и  его  молекулярным  весом . Так  даже  при  незначительном  уров-
не  сульфата  (2,0 — 2,8 сульфатных  групп  на  остаток  глюкозы) у  препара-
тов  гепарина  с  низким  молекулярным  весом  (степень полимеризации равна
9) отмечалась  слабая  активность . Интересно , что сульфатированные  дек-
страны  с  высоким  молекулярным  весом  также  проявляют  весьма  высокую
антикоагулянтную  активность . Активность низкомолекулярных  фракций  гепа-
рина  мала . Антикоагулянтная  активность  гепарина  с  молекулярным  весом
от 2500  до  15500  увеличивается  по  мере  возрастания  молекулярного  веса
до  10000 , но  дальнейшее  возрастание  не  вызывает  заметных  сдвигов .
Уменьшение  молекулярного  веса  гепарина  при  гидролизе  в  большей  мере
обусловлено  степенью  десульфатации  молекулы , чем  ее деполимеризации.
При  частичном  гидролизе  отмечено  также  падение  молекулярного  веса
и  соотношения  осей  молекулы  гепарина ,  а  также  снижение  вязкости  в
воде . С  помощью  дисперсии  оптического  вращения  показано , что  N -
- десульфатация  гепарина  не  изменяет  его  естественной  структуры , но
полная  десульфатация  вызывает  исчезновение  нативной  конформации .
g-облучение  вызывало  деполимеризацию  гепарина , но  десульфатация  при
этом  не  наблюдалась .  Воздействие  УФ - излучения  снижало  антикоагулян-
тную  активность  и  уменьшало  потенциальную  возможность  связывания их
катионных  красителей .  Поток  же  электронов  обусловливал  деполиремиза-
цию  гепарина .
Действие  гепарина , ингибитора  практически  всех  фаз  процесса  сверты-
вания  крови , проявляется  при  наличии  и  участии  кофактора  гепарина ,
присутствующего  в  плазме  крови .  Кофактор  гепарина , возможно , предста-
вляет  собой  одну  из  фракций  сывороточного  альбумина .
Прежде  всего  необходимо  подчеркнуть , что  в  настоящий  момент  нет  пол-
ной  ясности  относительно  механизмов  биосинтеза  гепарина  .  Исходные
вещества  необходимые  организму  для  образования  гепарина , - глюкоза  и
неорганический  фосфат .  Сульфатация  происходит  в  тучных  клетках
сразуже  вслед  за  полимеризацией . Напротив , Райс  и  соавторы (Rice  et
al.,1967)
считают ,  что  перенос  сульфата  происходит  на  низкомолекулярные  пред-
шественники .  Предполагают  также , что  способность  управлять  переходом
сульфата  в  N - десульфированный  гепарин  проявляет  микросомальная фракция
из  гомогената  мастоцитов  опухоли  и  что  свободные  аминогруппы
необходимы  для  энзиматической  N - сульфатации  гликозаминогликанов
На  основании  экспериментов  ,  проводимых  на  ткани  мастоцитомы  мы - ши
, по  изучению  биосинтеза  специфического  остатка  глюкуроновой  кис- лоты
была  предложена  схема  реакций  биосинтеза  в  области  связи  ге-
парин - полипептид . Высказано  предположение , что  в  процессе  синтеза
происходит  ряд  специфических  гликозилтрансферазных  реакций . При  этом
продукт  каждого  предыдущего  этапа  служит  субстратом  для  следующей
реакции .  Для  каждой  реакции  переноса  необходим  отдельный  фермент .
наличие  одного  из  таких  ферментов - глюкуронозилтрансферазы обнаруже-
но  в  мембране  тучных  клеток .
Вопрос  о  точной  локализации  структур , связанных  с  биосинтезом
гепарина , до  сих  пор  не  решен . Однако  есть  многочисленные  указания
на  то , что  непосредственное  отношение  к  синтезу  имеют  тучные  клетки
соединительной  ткани , а  также  генетически  родственные  и  функциональ-
но  близкие  им  базофильные  клетки  крови , в  связи  с  чем  и  те  и  другие
получили  название  “гепариноциты”. Доказано  , что  содержащие  гепарин
гранулы  тучных  клеток  выделяют  это  вещество  в  межклетники  и  кровь .
Также  базофилы  служат  источником  гепарина , выделяя  в  плазму  крови
небольшие  порции  этого  антикоагулянта . Но  отмечая  несоответствие  между
общим  количеством  гепарина  в  организме  и  его  содержанием  в
тучных  клетках , предполагает  возможность  существования  и  других  источ-
ников  гепарина .
Известно , что  тучные  клетки , имеющиеся  в  организме  не  только  выс-
ших  животных , но  и  морских  звезд , моллюсков , ракообразных и
представляющие  собой  обязательную  часть  соединительной  ткани , разви-
ваются  из  тканей  мезенхимы .  Предшественниками  тучных  клеток  являют-
ся , очевидно , промакрофоги  моноцитарного  происхождения . Вероятно , кле-
точные  элементы  крови  моноцитарного  ряда , проникая  в  межклетники сое-
динительной  ткани , дают  начало  тучным  клеткам . Как  считается , молодые
тучные  клетки  берут  свое  происхождение  от  клеток , подобных  средним
лимфоцитам . последние  также  активно  синтезируют   гепарин  и  другие  су-
льфатированные  мукополисахариды .
Основанием для утверждения о непосредственном отношении тучных  клеток  к
процессу  свертывания  крови  послужило  их  расположение  вблизи
кровеносных  сосудов , а  также  то , что  они  являются  носителями  гепарина.
До  90%  всей  массы  тучных  клеток  приходится  на  заполняющие  цитоплаз-
му  базофильные  метахроматические  гранулы  диаметром  0,3 - 1,0 мк . На
1 мг тучных  клеток  крысы  приходится  316 международных  единиц гепарина,
который  весьма  прочно  связан  с гранулами , так  что  его  можно  выделить
лишь  после  их  разрушения .  Наряду  с  этим  имеются  указания на  то ,  что
гепарин находится  в  цитоплазме  в  свободном  состоянии .
В  пользу  того , что  гепарин  синтезируется  в  тучных  клетках , говорит
факт  обнаружения  в  них ряда  ферментов , обеспечиваюших  образование
сульфатированных  мукополисахаридов .  Весьма  важным  доказательством
служит  и  то , что  меченые  предшественники  включаются  в  гепарин гранул
тучных  клеток , сам  же  предварительно  меченый  гепарин  в  них  не  обна-
руживается .  Кроме  гепарина  в  гранулах тучных  клеток  разных  видов  мле-
копитающих  содержатся  нейтральные  мукополисахариды , гепарин - моно-
сульфат .  Основу  гранул  представляет  комплекс  белок - гепарин . Гепарин
существует  преимущественно  в  жесткой  валентной  комбинации  с  белками
и  практически  не  обнаруживается  в  заметных  количествах  как  экстрацел-
лулярный  компонент  соединительной  ткани . Прочная  связь  гепарина и бел-
ка  при  этом  обусловлена  соединением  сульфатных  и  карбоксильных  групп
полисахарида  с  NH-группами  аргинина  белка . Менее  прочно  с  этим  ком-
плексом  посредством  свободных  СОО - групп  белка  связан  гистамин.
Относительно  происхождения  гранул  тучных  клеток  существует и такая
точка  зрения , согласно  которой  они  являются  производными  аппарата Го-
льджи . С другой  стороны  считается , что  они  представляют  собой  специ-
фические  структуры , дифференцировавшиеся  из  митохондрий .
Гепарин  содержится  во  всех  тканях  млекопитающих , имеющих  клеточные
элементы : в  печени , легких , селезенке , в стенках  кровеносных
сосудов , в  пищеварительном  тракте , коже  и  др.  Есть  он  и  в  муцине сви-
ньи , в  крови , печени  и  мышцах  рыб , в  тканях  ряда  морских  моллюсков .
Наиболее  богаты  гепарином  легкие  и  печень  млекопитающих . Гепарин
обнаружен  также  в  потовой  жидкости .  Важнейшим  источником  для  полу-
чения  гепарина  в фармакологических  целях  является  ткань легких  и капсу-
ла  печени  быка . Гепарин  обнаружен  в  эритроцитах  и  лейкоцитах .  Около
90% гепарина крови  связано  с форменными элементами . Известно большое
количество  других  источников  гепарина  и  гепариноподобных  веществ . Так
ткани  многих  морских  животных  содержат  вешества  с  высокой  антикоагу-
лянтной  активностью . Гепарин  также  выделен  из  кожи  крыс.  Показано ,
что  выделенное  вещество  представляет  собой  высокомолекулярное  сое-
динение  с  разветвленной  структурой , а  не  агрегат  низкомолекулярных .
Его  молекулярный  вес  1100000 , а  коэффициент  седиментации  12,8 S .
Препарат гепарина  в 16  раз  более  вязок  , чем  гепарин  из муцина  свиньи
Китовый  гепарин (w-гепарин) впервые  был  выделен  из  легких  и  кишечника
кита - полосатика . Отличительная  особенность  его  структуры  заключается
в  том  , что  он  содержит  N - ацетилглюкозамин , к  которому  присоединены
другие  группы  гепарина . Молекулярный  вес w - гепарина  близок  к  весу
гепарина  полученного  из  тканей  крупного  рогатого  скота .
     ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ  СВОЙСТВА  ГЕПАРИНА
Препараты , пути  введения , разрушения . Получают гепарин из легких
крупного  рогатого  скота .  Для  медицинского  применения  выпускается  в
виде  натриевой  соли - аморфного  белого порошка , рас-
творимого  в  воде  и  изотоническом  растворе  натрия  хлорида ; рН  1%
раствора  6,0 - 7,5 .
Активность  гепарина  определяется  биологическим  методом  -
- по  способности  задерживать  свертывание  крови  и  выражается  в
единицах  действия  ( ЕД ) ; 1  мг  международного  стандарта  гепарина
содержит  130 ЕД ( 1  ЕД = 0,0077 мг ).  Практически  препарат  выпус-
кается  с  активностью  не  менее  110 ЕД  в 1 мг . Для  инъекций  выпус-
кается  раствор  гепарина  по  5000 , 10000  и  20000 ЕД  в  1 мл .
За  рубежом  выпускается  также  йодогепаринат  натрия  , гепари -
нат ,  другие  препараты  гепарина  пролонгированного  действия .
Вводится  гепарин  внутривенно , внутримышечно , подкожно , в ви-
де  аэрозоля  ингаляционно , субвагинально .
В  настоящее  время  получены  гепариноподобные  соединения ,
так  называемые  гепариноиды . К  этой  группе  относится  отечествен -
ный  препарат  синантрин - С , полученный  из  целлюлозы . Он  удержи-
вается  в  крови  дольше , чем  гепарин , поэтому  его  вводят  в  меньших
дозах . Выпускается  в  ампулах  по  5 мл (3200 ЕД) . Вводят  препарат  в
острых  случаях  внутривенно  и  внутримышечно  по  2 мл через  каждые
6 ч. , а  в  тяжелых  случаях - по  4 мл каждые  4 ч. Длительность  приме-
нения  такая  же ,  как  гепарина.
За  рубежом  испытан  с  благоприятным  эффектом  в  эксперименте
и клинике  гепариноид G 31150 . К  гепариноидам  относятся  кроме  того,
ликвемин , ликвоид , декстрасульфат , атероид , гемоклар , декстранин,
перитол , требурон , тромбостоп , элепарон  и  др.
Однако  большинство  указанных  препаратов  все  еще  изучаются  и
пока  не  получили  более  или  менее  широкого  распространения  в кли-
нической  практике , где  по  прежнему  предпочтение отдается  гепарину.
Гепарин  входит  в  состав  тромболитина , содержащего  трипсин  и
гепарин  в  соотношении  6 :1 . Препарат  обладает  фибринолитическими
и  антикоагулянтными  свойствами ,  выпускается  во  флаконах  по 0,05
и  0,1 г. Пименяют  внутривенно  и  внутримышечно . Для  внутривенного
введения  содержимое  флакона   растворяют  в  20 мл  изотонического
раствора хлорида натрия , для внутримышечных инъекций - в 5 -10 мл 0,5 - 2%
раствора  новокаина .  Внутривенно  вводят  медленно ( в течение 3 - 5 мин) .
Для  субвагинального  применения  выпускаются  препараты  отечественного
производства  валогеп  и  румынского  производства  —
—  гепарин-1.
Наружно  применяют  мазь  гепариновую  следующего  состава : гепа-
рина  2500 ЕД , анестезина  1 г. , бензилового  эфира  никотиновой  кис-
лоты  0,02 г. , мазевой  основы  до  25 г.
Наиболее  постоянное  общее  действие  гепарина  как  антикоагулянта
наблюдается  при  внутривенном  введении . При  этом  эффект  наступа-
ет  уже  через  3 - 5 .
Основным  методом  введения  гепарина  в  клинике  в настоящее время является
парентеральный .
Введенный  в  организм  гепарин  частично  разрушается  в  печени  и
почках , частично  выделяется  в  неизмененном  виде  с  мочой .
Период  полураспада  гепарина  зависит  от  дозы  введенного  препа-
рата : после  инъекции  3000 ЕД  он  составляет  40  минут  и  после  инъ-
екции  10000 ЕД  69 - 83  мин.
Роль гепарина  в
гормональной
регуляции  функций
фармакологические
свойства
гепарина
ЗАВИСИМОСТЬ
МЕЖДУ
СТРУКТУРОЙ
ГЕПАРИНА И ЕГО
БИОЛОГИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТЬЮ
БИОСИНТЕЗ
ГЕПАРИНА
И ЕГО
ТКАНЕВЫЕ
ИСТОЧНИКИ
ВЛИЯНИЕ  ГЕПАРИНА
НА  ЧЕЛОВЕКА
     ВЛИЯНИЕ  ГЕПАРИНА  НА  ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ  ТРАКТ.
В  первые  годы  изучения  и  применения  гепарина  как  антикоагулянта,
его  связь  с  системой  пищеварения  представлялась  только  в  том  смы-
сле  , что  этот  препарат  может  вызвать  осложнения .
В  настоящее  время  есть  данные о  том , что  гепарин  тормозит
желудочную  секрецию  и  обладает  противоязвенным  эффектом . Однако
и  до  настоящего  времени  некоторые  исследователи  пытаются  объяснить
его  противоязвенный  эффект  благоприятным  влиянием  на
гемодинамику .
     ВЛИЯНИЕ  ГЕПАРИНА  НА  СИСТЕМУ  КРОВЕТВОРЕНИЯ
     И  ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ  КРОВЬ
Несмотря  на  некоторую  противоречивость  литературных  данных  о  вли-
янии  гепарина  на  отдельные  стороны  системы  кровотворения , в  целом
препарат  обладает  заметным  стимулирующим  действием  на  гемопоэз.
Гепарин  уже  в  дозе  250 ед\кг  вызывал  выраженный  лейкоцитоз : у мышей
максимум  через  1  час , у  крыс - через 3 часа . С  возрастанием
дозы  увеличивался  лейкоцитоз , который  возникал  преимущественно
за  счет  лимфоцитов. Опытами  на  новорожденных  и  половозрелых  мышах  и
крысах  установлено, что  многократное  введение  препарата
увеличивало  количество  в  тимусе  и  селезенке  стволовых  кроветворных
клеток. Представляют  интерес  исследования , проведенные  на  кроликах,
в  ходе  которых  выяснено , что  гепарин  существенно  не  влиял  на
содержание  эритроцитов  и  гемоглобина , однако  количество  ретикулоци-
тов  увеличивалось  на  15%  в  первые  часы  после  его  введения.
Более  четко  установленым  можно  считать  факт  стимуляции гепарином
выработки  лейкоцитов  и  их  фагоцитарной  активности . Так ,
отмечено, что  под  влиянием  гепарина  происходит  возрастание  абсолютного
числа  лимфоцитов  и  некоторое  повышение  нейтрофилов
и  базофилов , увеличивается  число  митозов  в  лимфатических  узлах .
Имеются  наблюдения  о  том , что  гепарин  обладал  двухфазным  дейст-
вием  на  содержание  лейкоцитов  в  крови : вначале , после  введения
препарата , возникали  лейкопения  и  эозинофилия.
ГЕПАРИН  И
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ
СИСТЕМА
Функционая  полноценность  сердечно-сосудистой  системы  обуслов-
лена  в  основном  3  факторами : 1) сократительной  способностью  серд-
ца ; 2) тонусом  сосудов ; 3) массой  циркулирующей  крови  и  ее  реологи-
ческими  свойствами . В  регуляции  этих  механизмов  гепарин  принимает
самое  непосредственное  участие . Он  усиливает  работу  сердца , снижая
одновременно  тонус  сосудов  и  улучшая  реологические  свойства  крови.
У  больных  ишемической  болезнью  сердца  после  курса  лечения  в те-
чение  14  дней  препарат  наряду  с  благоприятными  сдвигами  в  системе
свертывания  и  липидном  обмене  вызывал  улучшение  сократительной
функции  сердца . Это  происходило  за  счет  уменьшения  фазы  изомет-
рического  сокращения , удлинения  периода  изгнания , заметного  сниже-
ния  периферического  сопротивления .
Гепарин  благоприятно  влияет  на  обмен  макроэргических  фосфатов
в  сердечной  мышце. Он  изменяет  соотношение  компонентов  аденило-
вой  системы  в  различных  отделах  сердца. Наиболее  выраженный  эффект
гепарина  на  энергетический  обмен  сердца  выявлен  через  час
после  его  введения . В  нормальной  сердечной  мышце  гепарин  досто-
верно  повышает  активность  нуклеаз , дезаминаз  глютаминовой  и  адени-
ловой  кислот , нейтральных  протеиназ , трансаминаз  и др.,т.е. активность
основных  энзимов  диссимилярной  фазы  азотистого  обмена.
Однако  уровень белков  и  нуклеиновых  кислот  при  этом  не  снижает-
ся , по  всей  вероятности , за  счет  одновременного  усиления  их  синтеза.
Характерна  также  тенденция  к  усилению  ресинтеза  гликогена ,  повыше-
нию  липотитической  активности  миокарда ,  нормализации  уровня  суль-
фгидридных  групп  и  др.
В  условиях  гиподермии  гепарин  улучшает  сердечную  проводимость.
Общепризнанным  считается  гипотензивное  действие  гепарин . В  ме-
ханизме  его  сосудорасширяющего  эффекта  имеет  значение  снижение
чувствительности  периферических  прекапилляров  к  действию  адренали-
на  и  норадреналина .  Существует  мнение , что  наблюдающееся  при
возбуждении  сосудо-двигательного  центра  снижение  уровня  гепарина
способствует  повышению  чувствительности  артериальных  сосудов  к
катехоламинам . В  то  же  время  гепарин  в  дозе  400 ед\кг  при  4-кратном
введении  у  кошек  снижает  содержание  норадреналина  в  стенках вен и
артерий . Благодаря  сосудорасширяещему  действию  гепарина  увеличи-
вается  плацентарное  кровообращение . У  больных  сахарным  диабетом
методами  реовазографии  и  капилляроскопии  установлены  улучшение
коллатерального  кровообращения , некоторая  нормализация  тонуса
сосудов  и  проницаемости ,  уменьшение  перикапиллярного  отека.
Многообразие  путей  и  методов  введения  гепарина  базируется  на
патогенетической  основе. Гепарин , как  и  другие  полисахариды , облада-
ет  наиболее  выраженным  эффектом  в  местах  всасывания , циркуляции
и  выведения , т.е.  в  местах  наибольшей  его  концентрации . Поэтому
для  лечения  и  профилактики  тромбоэмболических  осложнений  его
целесообразнее  использовать  путем  введения  в  сосудистое  русло,
при  заболеваниях  дыхательной  системы - в  виде  ингаляций , для  про-
филактики  спаек - внутрибрюшинно и т.д.
Следует , конечно , учитывать , что  гепарин , подобно  другим  препа-
ратам , обладает  побочным  действием . Общеизвестна  его  способность
при  передозировке  вызывать  гемморагические  явления . Кроме  того в
последнее  время  выявлено  нежелательное  свойство  гепарина  при
длительном  применении  приводить  к  развитию  остеопороза , что  может
способствовать  возникновению  переломов  костей.
СПИСОК  ИСПОЛЬЗОВАННОЙ  ЛИТЕРАТУРЫ
1) Д.А. Маслаков “Биологическая  активность  некоторых  полисахари-
дов  и  их  клиническое  применение”  Минск 1977 , 615  М314
2) А.И. Ульянов , Л.А. Ляпина “Современные  данные  о  гепарине  и
его  биохимических  свойствах” ,  журнал  “Успехи современной био-
логии” Т-83
3) Д.А. Фердман “Биохимия” М., Высшая  школа 1966
4) Д.Р. Лоуренс, Н.Н.Бенитт ”Клиническая фармакология” М.,Медицина1991
5) А.И. Грицюк “Клиническое применение гепарина” Киев 1981.
     Министерство  здравоохранения  РФ
     Ярославская  государственная  медицинская  академия
     Кафедра  биологической  и  биоорганической  химии
     РЕФЕРАТ
     Гетерополисахариды . Гепарин .
     Выполнил: студент 1 курса , 13 группы
                                                    лечебного  факультета
                                                          Ухов Владислав 
                                               Руководитель: Хохлова О.Б.
Ярославль  1997
Оглавление
1)  Химическая  структура  гепарина
2)  Зависимость  между  структурой  гепарина  и  его
биологической  активностью
3)  Биосинтез  гепарина
4)  Фармакологические  свойства  гепарина
5)  Влияние  гепарина  на  человека