Каталог :: Медицина

: Литература - Терапия (ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ)

Внутренние болезни. 2 семестр. 1 лекция.
ТЕМА: ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ.
Гипопластические состояния объединяют в себя группу следующих нозологий:
апластическая анемия, гипопластическая анемия ( по ВОЗ этот термин
правомочен), парциальная аплазия.
Апластическая анемия - это состояние периферической панцитопении,
обусловленной угнетением всех ростков красного костного мозга ( эритроидный,
грануломоноцитарный, тромбоцитарный).
Парциальная аплазия - это парциальная красноклеточная аплазия, когда
поврежден только эритроидный росток. Острый агранулоцитоз - поражен только
гранулоцитарный росток. Амегакариоцитарная пурпура - страдает изолированной
мегакариоцитарный росток.
Наиболее часто встречается апластическая анемия.
      Нормальная схема кроветворения.
Эта схема принята сначала 70 годов, до этого времени существовало несколько
гипотез о кроветворении. Одной из самой популярных была теория унитарного
кроветворения, то есть не смотря на все многообразие морфологии и
функциональных свойств клеток крови, они произошли из единой клетки
предшественницы. В конце 60-х годов появились первые экспериментальный
доказательства того, что все клетки крови и соответственно костного мозга
произошли из одной клетки предшественницы. Сначала это было доказано в
экспериментах по изучению терапии лучевой болезни на мышах, потом появились
методики изучения стволовых клеток человека in vitro. Трудность была в том
что содержание стволовых клеток в костном мозге ( является кроветворным
органом у здорового человека) составляет 0.05% по сравнению со всей массой
клеток костного мозга; стволовые клетки невозможно было морфологически
идентифицировать. При окраске стволовые клетки не идентифицируются. В 70
годах были определены методики по изучению стволовых клеток, что позволило
внедрить совершенно иные методы лечения заболеваний, пересмотреть
классификации и др. Основная масса этих клеток находится в покоящемся
состоянии, и в таком состоянии эта клетка напоминает лимфоцит ( не
синтезирует ДНК, ферменты), когда эта клетка в определенных условиях
начинается делится она увеличивается в размерах и напоминает бласт, но
содержание этих клеток такое же малое. Клетки сеют на агар, и через 7-14 дней
микроскопически можно определить количество колоний, а зная количество
посеянных клеток на агар и количество колоний, можно определить содержание
этих клеток у здорового и больного человека. Были получены данные, что все
этиологические факторы, которые приводят к развитию той или иной патологии
системы крови воздействуют именно на стволовые клетки.
Были выделены следующие классы стволовых клеток: стволовая клетка первого
класса (полипотентная стволовая клетка так как обладает потенциями к
дифференцировке во все ряды гемопоэза). Показано что стволовая полипотентная
клетка практически бессмертна, ее количество делений во времени значительно
превышает человеческую жизнь.
Следующий класс - частично-детерминированных стволовых клеток - стволовые
клетки которые могут дифференцироваться либо в сторону миелопоэза, либо в
сторону лимфопоэза.
Унипотентные стволовые клетки - клетка предшественница эритропоэза,  грануло-
монопоэза, тромбопоэза,  клетки предшественницы В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов.
Далее идет класс морфологически идентифицируемых клеток, те клетки которые
наиболее часто составляют морфологический субстрат заболевания: бластные клетки
( Т-лимфобласт, В-лимфобласт, эритробласт, миелобласт, монобласт,
мегакариобласт). При просмотре мазков костного мозга морфолог в миелограмме
ставит проценты напротив этих клеток. У больных необходимо помимо этого
учитывать цитохимические критерии, иммунноцитохимические критерии. Времени
для того чтобы клетке унипотентной предшественнице миелопоэза требуется 2
недели.  Нейтрофилы живут после выхода из костного мозга на периферии 6
часов, выполняя свою функцию они погибают.
Интерлейкины 1-11. Были выделены вещества которые стимулируют стволовую
клетку к дифференцировке в ту или иную сторону. Клетку предшественницу
тромбопоэза стимулирует тромбопоэтин, интерлейкин-11 ( в настоящее время
используется в клинической практике); цитокин стимулирующий к дифференцировке
клетку предшественницу эритропоэза называется эритропоэтин ( применяется в
лечении); интерлейкин стимулирующий дифференцировку клетки предшественницы
гранулопоэза в сторону созревания - колониестимулирующий фактор ( впервые
выявлено это вещество при получении колоний).
Открытие современной схемы кроветворения дало: открытие стволовой клетки,
имеющей неограниченные возможности к делению и потенции ко всем видам
диференцировки, дало начало методам лечения гемобластозов, как терапия
суправитальными дозами , трансплантации клеток красного костного мозга.
Красный костный мозг находится в плоских костях, позвоночнике, тазовых
костях, околосуставных костных участках. Это самый большой паренхиматозный
орган у человека ( у человека массой 60 кг костный мозг составляет 5 кг).
У здорового человека гистологическая картина костного мозга представлена
следующим образом - 50% гемопоэтической ткани, 50% - стромальные клетки ( жир,
эпителиодные клетки). Диагноз апластической анемии гистологический!.  У
больных  с апластической анемией есть “горячие карманы” - сохранившиеся очаги
гемопоэза. Количество этих очагов определяет степени тяжести апластической
анемии.  При скинировании костного мозга выявляют накопление и распределение
железа ( при апластической анемии железо утилизируется купферовскими клетками).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.
Апластическая анемия может развиться при воздействии ряда миелотоксических
факторов:
·       ионизирующего излучения
·       химических веществ: бензол, соли золота, мышьяка
·       лекарственные средства - хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон
(бутадион), хлопромазин (аминазин), мепробамат, дилантин, антметаболиты (6-
меркаптопурин, метотрексат), алкилирующие (циклофосфан, хлорбутин) и др.
Миелотоксический эффект от воздействия одних факторов (ионизирующее
излучение, антиметаболиты) возникает всегда при достаточно большой дое,
других - появляется индивидуально. Причина индивидуальной чувствительности не
всегда ясна, в частности причина повышенной чувствительности к некоторым
лекарственным средствам, но может быть связана с генетическими дефектами
кроветворных клеток. Это относится , например, к левомицетину и
фенилбутазону, которые вызывают супрессию ( в зависимости от дозы)
эритропоэза с частотой соответственно 1:24000 и 1:40000 лиц, их принимающих.
Наследственный характер индивидуальной чувствительности эритропоэтических
клеток к данным лекараствнным веществам подтверждается развитием аплазии
костного мозга у разных членов одной семьи и у однояйцевых близнецов. В
других случаях вероятна связь индуцированного лекарственными веществами
угнетения кроветворения с иммунными механизмами: появлением антител к
эритроцитарным предшественникам. Описаны случаи возникновения апластической
анеии после острого вирусного гепатита (возможно, вследствие способности
вируса гепатита изменять кариотип клеток, что было прослежено на культуре
лейкоцитов), перенесенной инфекции вирусом.
Боле чем у половины больных не удается выявить какие-либо причинные факторы -
это так называемая апластическая идиопатическая анемия. Механизмы, лежащие в
ее основе, не ясны. Возможен аутоиммунный механизм, связанные с воздействием
на клетки костного мозга аутоантител при участии иммунных лимфоцитов.
Показано, что лимфоциты больных тормозят образование эритроцитных колоний
костного мозга донора и могут нарушать дифференциацию и пролиферацию
гемопоэтических предшественников in vitro.
Предполагают также, что основой апластической анемии может быть поражение
(внутренний дефект) стволовой клетки,  о чем свидетельствует восстановление
кроветворения у больных после трансплантации им аллогенного костного мозга,
содержащего нормальные стволовые клетки. Существуют экспериментальные данные
о значение для развития апластического прцоесса и нарушений микроокружения -
первичного дефекта стромальных клеток костного мозга. Однако, суть этих
клеточных дефектов остается неясной, ткже как и их первичность. Возможно, что
при разных формах апластической анемии, патогенетические механизмы
неодинаковы.
КЛАССИФИКАЦИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ.
     Врожденные апластические анемии: 
·       анемия Фанкони (Fanconi), наследуется по аутосомно-рецесивному типу.
Наряду с аплазией костного мозга у этих больных отмечается выраженные
изменения со стороны костной системы и внутренних органов (недоразвитие
почек, микроцефалия, нарушение роста и т.д.).
·       анемии не Фанкони (non-Fanconi) - имеется врожденная апластическая
анемия, но без указанные выше дополнительных признаков со стороны костной
системы и внутренних органов.
·       Апластическая анемия ассоциированная с дискератозом.
Врожденные анемии встречаются гораздо реже, и чаще всего с этими вариантами
встречаются педиатры, потому что заболевание очень часто себя проявляет.
      Приобретенные апластические анемии:
·       идиопатическая врожденная анемия (этиология не ясна).
·        анемии  с установленным этиологическим фактором:
1. лекарственного генеза - цитостатики , обладают миелосупрессивным
действием, применяются у пациентом с солидными опухолями, гемобластозами. Как
правило цитостатическая терапия предусматривает развитие аплазии, поэтому она
не является неожиданностью. Также есть препараты , которые не относятся к
группе цитостатиков, и не у всех вызывают аплазию -  левомицетин и др.
Апластическая анемия вызываемая левомицетином , относится к тяжелой форме и
если нет возможности выполнить трансплантацию костного мозга больные как
правило погибают. Если говорить о патогенезе апластической анемии при
действии левомицетина то здесь до конца все не изучено, но тем не менее
очевидна наследственная предрасположенность человека к такому ответу, так как
левомицетин вызывает у некоторых людей нарушения в структуре ДНК клеток -
предшественников миелопоэза, блокируя их пролиферацию и дифференцировку.
Кроме того считается что он запускает механизмы Т-клеточного иммунитета. Т-
клетки супрессоры и киллеры угнетают и убивают стволовые клетки.
2. Облучение.
3. Инфекция. На первом месте стоит вирусная инфекция. Все больше
экспериментальных данных в пользу доказательства, что большая часть
идиопатических апластических анемий связана с вирусным поражением стволовых
клеток. Например - вирус гепатита В ( одним из осложнений вирусного гепатита
В является развитие апластической анемии). Речь идет не о прямом повреждающем
действии вируса гепатита В, а о том что вирус является пусковым механизмом Т-
клеточного супрессорного и киллерного иммунитета, направленного на стволовые
клетки предшественницы миелопоэза.
4. Токсины - инсектициды, препараты бензола и т.д.
Наряду с прямым деструктивным действием на стволовые клетки предшественниц
миелопоэза большое значение в патогенезе апластической анемии имеет
иммунологический конфликт. Отсюда и терапия ( во многом она
иммуносупрессивная).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.
Апластическая анемия - это периферическая панцитопения, обусловленная
аплазией всех ростков миелопоэза костного мозга. При апластической анемии
отмечается анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения. Отсюда клиника:
тромбоцитопения проявляет себя геморрагическим синдромом , который
проявляется спонтанно - некупируемыми маточными кровотечениями,
геморроидальными кровотеченими, желудочными кровотеченими, кровоточивостью из
десен; спонтанно возникшими кровоизлияниями на слизистой губ, языка.
Спонтанно возникшие кровоизлияния в кожу, подкожную клетчатку. Массивные
кровоизлияния в сетчатку бывают причиной полной слепоты больного с
апластической анемией. Степень геморрагического синдрома может быть разной (
вплоть до кровоизлияний в мозг).
Гранулоцитопения приводит в развитию вторичной инфекции, которая может быть
бактериальной и грибковой. При сепсисе идут микротсевы в кожу , другие
органы. В ротовой полости и ЖКТ существует сапрофитная флора, которая при
гранулоцитопении возникают проявления язвенного поражения слизистой. У
больного нет сегментов, ни из чего образовываться гною, а микробы обладают
протеолитическими ферментами, то есть ангина у таких больных как правило
некротическая.
Антибактериальная терапия назначенная неправильно у таких больных часто
приводит к осложнениям - грибковое поражение ЖКТ, кандидосепсис и др.
Анемия Фанкони: задержка в росте, нарушения развития фаланг пальцев, элементы
микроцефалии, нарушения развития скелета.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ.
Гематологическими признаками аплазии костного мозга являются выраженная
анемия (концетрация гемоглобина может падать до 20-30 г/л), лейкопения
(нейтропения с относительным лимфоцитозом) и тромбоцитопения, иногда до
полного исчезновения тромбоцитов из крови. Анемия чаще нормохромная и
макроцитарная, число ретикулоцитов снижено. Содержание железа в сыворотке
крови нормальное или повышенное, насыщение трансферрина близко к 100%. В ряде
случаев отмечается повышение уровня фетального гемоглобина и эритропоэтина,
так как продукция эритроцитов резко снижена, то либо существует ингибитор
эритропоэтина, либо костный мозг к нему не чувствителен. СОЭ увеличена до 40-
60 мм/ч.
При пункционной биопсии костного мозга получают малое количество
ядросодержащих клеток (миелокариоцитов) или они совсем отсутствуют, при
гистологическом исследовании отмечают замещение гемопоэтической ткани жировой
тканью. Однако, даже если биопсию производят в разных местах, то она не
отражает состояние всего костного мозга: на аутопсии обнаруживают островки
кроветворения (горячие карманы), содержащие двуядерные и многоядерные
эритроидные клетки, среди значительно опустошенного костного мозга.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.
Дифференциальный диагноз проводится с другими состояниями сопровождающимися
панцитопенией, потому что клиническая картина у всех больных с панцитопенией
будет одинакова.
·       Миелодиспластический синдром. При этом синдроме нет нормальной
дифференцировки, в то время как костный мозг богат элементами. При пункции
костного мозга обнаруживают богатый костный мозг, но в отличие от острого
лейкоза будет нормальное или чуть увеличенное количество бластов, и
уродливые формы тромбопоэза, эритропоэза и т.п.  В горячих карманах при
апластической анемии могут также наблюдаться уродливые формы бластов, и если
при аспирации костного мозга попали в горячий карман, то отличить эти
заболевания невозможно, поэтому в данном случае важна трепанобиопсия.
Существует также метод клонирования гемопоэтических стволовых клеток ( у
больного с апластической анемией роста колоний нет), а у больного с МДС будет
бурный рост колоний ( колонии неполноценны).
·       Метастатическое поражение костного мозга. Нормальный гемопоэз
замещается метастазами опухоли. На периферии - панцитопения. В этом случае
делать билатеральную трепанобиопсию гребешков подвздошной кости (больше
вероятность что в препарат попадут метастазы опухоли).
·       Витаминодефицитные анемии - В12 и фолиеводефицитная. Эти витамины
нужны для синтеза РНК и ДНК клеток гранулопоэза и тромбопоэза. Есть
клинические особенности у таких пациентов: гранулоцитопения не на столько
выражена, чтобы давать такую клинику как некротическая ангина, у таких
больных как правило не бывает геморрагического диатеза. При сомнении надо
делать стернальную пункцию (мегалобластическое кроветворение).
·       Имуннная периферическая цитопения. При этой патологии будет
отмечаться положительная проба Кумбса или агрегат-гемагглюционная проба,
нормальное количество мегакариоцитов в костном мозге.
·       Пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемолизиновая форма
аутоиммунной гемолитической анемии. При апластической анемии нет признаков
внутрисосудистого гемолиза, ретикулоцитоза, увеличения селезенки.
ЛЕЧЕНИЕ.
Прежде чем выбрать тактику лечения, у больного определяют степень тяжести
апластичекой анемии по составу периферической крови.
Выделяют тяжелую форму апластической анемии при которой количество
ретикулоцитов менее 1 промилле. Количество гранулоцитов менее 0.5 млрд. на
литр. Тромбоцитов меньше 20 млрд. на литр. Это критерий Коммита. Пациенты с
тяжелой формой как правило не отреагируют на иммуносупрессивную терапию, или
если отреагируют то кратковременно, и будет все равно рецидив, то есть
прогноз неблагоприятен, если не сделать пересадки костного мозга. Как правило
трансплантацию производят от HLA-родственного донора (sibling). Операция
трансплантации костного мозга является самой дорогостоящей в медицине вообще
и каждый больной таким образом лечится регистрируется в международных
регистрах.  Погибают больные в основном в течение первого года ( причины -
это скорее всего неприживление трансплантата, или тяжелая реакция на
трансплантат). Полное выздоровление составляет 60%, а у детей 80%.  Чем
старше пациент тем более выражена реакция на трансплантат, и тем больше риск
осложнений, и ниже выживаемость.
В последнее время стали использовать в качестве доноров отца или мать (
идеально  НLА - идентичны брат, сестра в 25% случаев). Период восстановления
длится до 2 лет.
При нетяжелых формах и при отсутствии донора проводится иммуносупрессивная
терапия.
·       Антилимфоцитарный иммуноглобулин ( выпускается институтом
переливания, производства США, Франции).
·       Циклоспорин А. (Сандинум).
·       Метипред (гормон).
·       Параллельно с иммуносупрессивной терапией назначаются гемопоэтические
факторы роста - агранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкомакс,
фирма Sandoz), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкоген , фирма
Roche). Эритропоэтин, тромбопоэтин.
Осложнения при пересадке: синдром Иценко-Кушинга, хроническая и острая
реакция на трансплантат. Первые проявления на стопах, кистях - от покраснения
до отслойки.
     Парциальная аплазия. 
·       Может быть врожденная. Страдает красный росток, который отсутствует.
Анемия Даймонда-Блэкфана (Diamond-Blackfun).
·       Приобретенная - хронические и острые.
1. Идиопатическая.
2. Ассоциированная с лимфомами.
3. Острая парциальная аплазия связанная с вирусами (чаще всего парвовирусы).