Каталог :: Медицина

: Терапия (гранулематоз)

                                                                          
                                                                          
                 Гранулематоз (синдром) Вегенера.                 
  (гранулема злокачественная, гранулематоз неинфекционный некротический)  
Гигантоклеточный гранулематозно-некротический системный васкулит с
избирательным  в начале болезни поражением верхних и нижних дыхательных путей
и  легких,  а  в последующим и почек (В.А. Насонова,  1988).
Первое описание ГВ относится к 1931 году. H. Klinger  и F. Wegener (1936, 1939)
выделили заболевание как самостоятельный синдром с характерной триадой
признаков: 1) некротизирующий  гранулематозный васкулит ВДП; 2) 
гломерулонефрит; 3) системный некротизирующий васкулит с поражением
артерий мелкого калибра и венозного русла.
     Этиология и патогенез.
Идиопатический синдром. Предполагается иммунная патология.
1.    Прямое воздействие гипотетического этиологического фактора без участия
иммунопатологических реакций.
2.    Клеточный или гуморальный иммунный ответ на аутоантиген или чужеродный
антиген.
3.    Образование ЦИК с фиксацией их в стенке сосуда. Происходит активация
комплемента, который путем хемотаксиса действует на ПМЯЛ. Последние проникают
в просвет сосуда, нарушают проницаемость сосудистой стенки, выделяют
лизосомальные ферменты, что приводит к некрозу стенки сосуда, окклюзии
просвета.
Большое значение имеет реакция ГЗТ с формированием гранулем в стенках сосудов
вследствие взаимодействия CD4+-Т-клеток и макрофагов в ответ на неизвестный
АГ. Возрастные изменения стенок сосудов могут способствовать "представлению"
какого-либо тканевого АГ, за которым в норме не осуществляется иммунный
надзор.
В результате взаимодействия с АГ сенсибилизированные лимфоциты выделяют
лимфокины, которые угнетают миграцию макрофагов и концентрируют их в местах
скопления АГ. Последние высвобождают лизосомальные ферменты, повреждают
сосудистую стенку, образуют гранулемы и гигантские клетки.
4.    Иммунное поражение стенки сосуда вплоть до некроза сопровождается
нарушением микроциркуляции, повышением агрегации тромбоцитов,
гиперкоагуляцией с развитием тромбозов и синдрома ДВС.
     Патологоанатомические изменения.
При биопсии воспаленных тканей носа и носоглотки - гранулематозные
изменения с наличием эпителиоидных клеток, клеток Лангханса, гигантских клеток
инородных тел, значительных повреждений сосудов, измененных эритроцитов, а
также лейкоцитов разной стадии деструкции. При биопсии легких и кожи -
периваскулярные воспалительные экссудаты и отложения фибрина в мелких артериях,
капиллярах и венулах. Биопсия почки - признаки очагового и
сегментарного гломерулонефрита разной степени выраженности, иногда в сочетании
с некротизирующем васкулитом. При иммунохимическом исследовании биоптатов почек
- обширные отложения фибрина в кровеносных сосудах и клубочках; это указывает
на частичную активацию одного из ФСК - фактора Хагемана. Обнаруживаются также
ИК, осажденные компонентом C1q комплемента. Электронная микроскопия выявляет
наличие на БМ плотных субэпителиально расположенных отложений, что тоже
указывает на участие ИК-механизма в патогенезе заболевания.
     Клиника.
Средний возраст больных около 40 лет (по данным Р. Беркоу - любой возраст),
соотношение женщин к мужчинам 1:1 ( по данным Р. Беркоу, 1997 - 1:2).
1.    Общие проявления: лихорадка, общая слабость, похудание, артралгии и
(или) миалгии, реже артриты.
2.    Поражение ВДП: наблюдается у 90 % больных и характеризуется ринитом с
язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки придаточных пазух,
гортани, трахеи (упорный насморк с серозно-сукровичными выделениями, боли в
области придаточных пазух,  носовые кровотечения, возможна перфорация носовой
перегородки, деформация носа по типу седловидной, серозно-гнойный средний
отит).
3.    Поражение легких наблюдается у более 80 % больных(кашель с гнойно-
сукровичной мокротой, кровохарканье, пневмонии со склонностью к распаду и
образованию полостей в легких). У 1/3 больных рентгенологические признаки
могут не сопровождаться клиническими проявлениями легочной патологии.
4.    Поражение почек - быстро прогрессирующий гломерулонефрит у 2/3 больных
со значительной протеинурией, гематурией, нарушением функции почек,
сопровождающихся уремией и гипертензией.
5.    Язвенно-некротическое поражение кожи (более 40 % больных), костно-
хрящевого  скелета, полиморфная кожная  сыпь.
6.    Полиартралгии, реже артриты.
7.    Поражение других органов и систем. Глаза поражаются в 15 %
случаев - эписклерит, периорбитальная гранулема с экзофтальмом и потерей зрения
вследствие ишемии зрительного нерва. ПНС - в 15 % асимметричная
полинейропатия. Сердце - у 5 % больных перикардит. Поражение
миокарда или коронарных артерий, а также ЖКТ не характерно. Сравнительно редко
поражается ЛА, ЛУ, половые органы.
Выделяют две  формы - локализованную и генерализованную. При 
локализованной форме поражаются преимущественно ВДП (или глаза):
затрудненное носовое дыхание, упорный насморк с неприятным запахом, скопление
кровянистых корок в носу, носовые кровотечения, осиплость голоса; перечисленные
симптомы то  затухают, то обостряются. При генерализованной форме 
имеют  место лихорадка различной выраженности, ознобы и поты, полиморфные сыпи и
геморрагии, надсадный приступообразный кашель с гнойно-кровянистой мокротой,
картина пневмонии с наклонностью к абсцедированию и появлению выпота,
нарастание легочно-сердечной недостаточности, симптомы поражения почек
(протеинурия, гематурия, почечная недостаточность), возможны артриты, артралгии
и миалгии, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ. Может быть хондрит
ушных раковин, ИМ вследствие васкулита, асептический менингит и признаки
гранулематозного поражения ЦНС
У ряда больных поражение ВДП, легких, ПНС, почек развивается в отсутствие
гломерулонефрита. Такие случаи относят к ограниченному варианту ГВ. Следует
подчеркнуть, что выделение клинических вариантов ГВ условно, так как
преимущественно поражение того или иного органа может быть лишь стадией
прогрессирования болезни.
В течение болезни выделяют 4  стадии:
I.     Риногенный гранулематоз (гнойно-некротический,
язвенно-некротический риносинуит, назофарингит и ларингит с деструкцией костной
и хрящевой перегородки, глазницы).
II.   Легочная стадия - распространения процесса на легочную ткань.
III.Генерализованное поражение -  изменение ДП, легких, почек, ССС, ЖКТ
(афтозный стоматит, глоссит, диспептические расстройства).
IV.Терминальная стадия - почечная и сердечно-легочная недостаточность,
приводящая к гибели в течение года от начала болезни.
     Диагностика.
Примерно  25 %  больных в начальной стадии не имеют признаков поражения почек
или легких и только у 50 % больных ГВ диагностируется в первые 3-6 месяцев от
начала болезни, а у 7 % это заболевание не диагностируется даже в течение 5-
16 лет от появления первых клинических симптомов.
·       нормохромная анемия, тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз
·       ускорение СОЭ, повышение уровня С-рп, коррелирующие с активность
заболевания. Может быть обнаружен РФ в 50 % случаев (неспецифический маркер
активности ГВ)
·       уровень сывороточных Ig в пределах нормы, повышение содержания ЦИК,
гипокомплементемия; появление АТ к мембране клубочков не характерно
·       антинейтрофильные цитоплазматические антитела - у 40-99 % больных.
Специфичность антител к протеиназе (кАНЦА) для диагностики ГВ достигает 98 %,
однако чувствительность колеблется 33-99 %. АНЦА обнаруживаются у 30-40 %
больных с ограниченными или генерализованными формами ГВ в период ремиссии, у
70-80 % больных в период активности и у 80-99 % с активным генерализованным
ГВ (Т.В. Бекетова, 1995). Имеются данные, что повышение титров АНЦА может
предшествовать появлению клинических признаков обострения
·       биопсия легких (биопсия придаточных пазух малоинформативна) -
открытая биопсия инфильтративных или полостных образований
·       биопсия почек позволяет определить степень их поражения, что крайне
важно для раннего выявления почечной патологии
        Классификационные критерии диагноза ГВ (Leavitt R.Y. et al, 1990)        
     

Критерий

Определение

1. Воспаление носа и полости ртаЯзвы в полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа
2. Изменения при рентгенологическом исследовании легкихУзелки, инфильтраты или полости
3. Изменения мочиМикрогематурия (>5 Эр в п/з) или скопления Эр в осадке мочи
4. БиопсияГранулематозное воспаление в стенке артерии или периваскулярном или экстравазальном пространстве
2 критерия и более обладают специфичностью 92 % и чувствительностью 88 %. Решающее значение имеет биопсия. При отсутствии последней или при наличии сложности выполнения, неинформативность полученных данных - вводится дополнительный критерий - кровохарканье (чувствительность 87 %, специфичность 93 %). Дифференциальная диагностика. Генерализованный вариант. · заболевания с легочно-почечным синдромом: УП (исключается по данным биопсии кожных высыпаний, локализации поражений сосудов, эозинофилия не типична для ГВ, а для полиартрита не характерно гранулематозное воспаление тканей носа и легких), микроскопический полиартериит, синдром Churg-Straus, синдром Гудпасчера, геморрагический васкулит, СКВ (АНАТ, LE-кл, снижение уровня комплемента), стрептококковая пневмония с гломерулонефритом, подострый БЭ в фазе сосудистого поражения почек (полож. посевы крови, изменчивые кардиальные шумы) · ангиоцентричные иммунопролиферативные заболевания: лимфоматоидный гранулематоз, ангиоцентрическая злокачественная лимфома · заболевания с гранулематозом: гранулема срединной линии головы, саркоидоз, беррилиоз, туберкулез, системные микозы, сифилис, проказа · СПИД · подострый экстракапиллярный гломерулонефрит (при преимущественном поражении почек) Локальный и ограниченный вариант. · инфекции ВДП (микобактериозы, микозы, гельминтозы, актиномикоз, сифилис), опухоли (сквамозная карцинома, экстранодальная лимфома), ингаляционное воздействие ЛВ (кокаин) · гранулематозные инфекции легких (микобактериозы, микозы) могут сочетаться с васкулитом и некрозом, биопсия легких должна проводиться только после получения отрицательных результатов культурального исследования. Лечение. 1. Применение циклофосфамида. В/венно в дозе 5-10 мг/кг в течение 2-3 дней, а при необходимости 7 дней с последующим переходом на прием внутрь по 1-2 мг/кг в течение 2-3 недель, затем в поддерживающей дозе 50-25 мг в день в течение до 1 года и более (В.А. Насонова). Р. Беркоу (1997) рекомендует быстрые в/венные инфузии однократных доз через каждые 2-3 недели. Необходим контроль ОАМ, для профилактики геморрагического цистита - обильное питье 2,5-3 л жидкости в сутки. Противопоказания: агранулоцитоз, непереносимость препарата, сепсис. Е.Н. Семенкова (1988) рекомендует сочетанное применение циклофосфамида и преднизолона. Способ введения циклофосфамида зависит от остроты заболевания, в острой фазе препарат вводится в/венно. При достижении клинического эффекта - нормализации температуры, уменьшении или исчезновении инфильтратов легких, нормализации функции почек и снижении протеинурии, гематурии, нормализации гемоглобина, замедлении СОЭ - больные переводятся на интермиттирующий прием препарата (по 200 мг каждые 1-3 дня) с постепенным снижением дозы преднизолона до поддерживающей.

Препарат,

Длительность, месяцы

мг/сутки

1234567-1213-1819-24
Преднизолон604030202020151010
Азатиоприн150150
Циклофосфамид200150100100100-75100-75100-75
По данным G. Hoffman (1992), в связи с возможностью рецидива лечение циклофосфамидом следует продолжать не менее 2-3 лет, а глюкокортикоиды можно отменить через 12-24 месяца. При быстропрогрессирующих формах показана пульс- терапия циклофосфамидом. В независимых исследованиях было показано, что пульс-терапию не следует применять у больных с тяжелым быстропрогрессирующем варианте ГВ. При непереносимости циклофосфамида, а также при отсутствии тяжелого поражения почек и легких можно проводить сочетанную терапию метотрексатом (20 мг в неделю) и преднизолоном. Показана эффективность лечения циклоспорином (W. Gross,1994). Имеются сообщения о положительном эффекте лечения человеческим донорским поливалентным иммуноглобулином (Е.Н. Семенкова, О.Г. Кривошеев, 1995). Для профилактики инфекционных осложнений со стороны ВДП - триметоприм (160-480 мг/сут)/сульфометаксозон (800-2400 мг/сут) 2. Плазмаферез и гемосорбция. Рекомендуются при острых формах гранулематоза Вегенера, плохо поддающихся лечению иммунодепрессантами, особенно при быстропрогрессирующем течении с поражением почек и непереносимостью цитостатиков. Прогноз. При отсутствии лечения - средняя продолжительность жизни 5 мес. Причины смерти: ДН, почечная недостаточность, интеркуррентные инфекции. Сочетанная терапия циклофосфаном и ГЛК приводит к ремиссии в 4 года у 93 % больных, а некоторых до 10 лет (Семенкова Е.Н., 1989).