Каталог :: Медицина

: Патофизиология (Имуннодефицитные состояния)

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ.
Трансплантация органов  и тканей благодаря первым сенсацион-
ным сообщениям об успешных пересадках и широкому  освещению  этих
вопросов в прессе привлекла внимание как специалистов,  так и за-
интересованных читателей. Однако, если не учитывать юридических и
этических вопросов,  то  следует  назвать  две  главные  проблемы
трансплантации:
1. Технический  аспект  -  включая  консервацию  и подготовку
трансплантата.
2. Иммунологический  аспект - связан главным образом с подбо-
ром совместимого донора.
ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ.
В зависимости от локализации пересаженного органа различают:
1. Ортотопическую  трансплантацию - пересадка органа на место
утраченного.
2. Гетеротопическую трансплантацию - пересадка органа на дру-
гое, несвойственное ему место.
С точки зрения иммунологии различают следующие разновидности:
1. Аутотрансплантация,  при которой трансплантат переносят  с
одного участка  на  другой в пределах одного организма.  При этом
иммунная реакция на трансплантат отсутствует.
2. Алло(гомо)трансплантация  - это пересадка органов и тканей
между организмами одного и того же вида. При этом донор и реципи-
ент не являются генетически идентичными. Успех или неудача транс-
плантации зависит главным образом от степени их гистосовместимос-
ти.
3. Ксено(гетеро)трансплантация - это пересадка органов в пре-
делах двух разных видов.
АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ.
- 2 -
Речь идет о генетически детерминированных антигенах клеточных
мембран, которые вызывают у реципиента иммунный ответ и в  конеч-
ном счете отторжение пересаженного органа. Их синтез детерминиро-
ван генами главного комплекса гистосовместимоси (МНС),  структура
которого представляет интерес для современной иммуногенетики.
Антигены МНС, первоначально идентифицированные по способности
вызвать сильную  реакцию  отторжения трансплантата,  обнаружены у
каждого вида позвоночных. МНС содержит 3 класса генов. Гены клас-
са I кодируют трансмембранные пептиды,  связанные с вета2-микрог-
лобулином на поверхности клетки.  Антигены класса II - это транс-
мембранные гетеродимеры.  Гены  класса  III  кодируют  компоненты
комплемента, участвующие в образовании С3-конвертаз. Все эти гены
отличаются огромным  полиморфизмом.  Отдельный  кластер генов МНС
обозначается как "гаплотип" и обычно наследуется весь целиком как
отдельный менделевский признак.
Антигены класса I экспрессируются практически на всех клетках
организма, кроме клеток ворсинчатого трофобласта человека.  Анти-
гены класса II ассоциированы с В-лимфоцитами и макрофагами, но их
экспрессия на  клетках эндотелия капилляров и эпителиальных клет-
ках может быть индуцирована гамма-интерфероном. Молекулы класса I
образуют комплекс с антигеном на поверхности инфецированных виру-
сом клеток и служат сигналом  для  цитотоксических  Т-лимфоцитов.
Антигены класса II,  экспрессированные на В-лимфоцитах и макрофа-
гах, аналогичным образом служат сигналом для Т-хелперов. Молекулы
МН класса I могут входить в состав гормональных рецепторов.
Иммунный ответ организма на трансплантат детально  изучен  на
модели пересадки кожного лоскута.  Многочисленные иследования по-
казали, что в основе реакций трансплантационного иммунитета лежат
- 3 -
сходные механизмы.В зависимости от того, произведена ли пересадка
сенсибилизированному или несенсибилизированному реципиенту,  раз-
личают ПЕРВИЧНЫЙ ИЛИ ВТОРИЧНЫЙ тип иммунного ответа на трансплан-
тат. Одна из особых  форм  вторичного  ответа  -  феномен  "белый
трансплантат".
ПЕРВИЧНЫЙ ОТВЕТ (first-set).
В 1-й  день после трансплантации трофика лоскута кожи поддер-
живается исключительно посредством диффузии.  Это  означает,  что
при пересадке  крупных трансплантатов неизбежно развитие гипоксии
с дегенеративными,  отчасти некротическими  изменениями.  На  2-3
день начинается  васкуляризация.  Она обеспечивает функциональную
способность трансплантата до 6-7  дня.  При  этом  дегенеративные
процессы приосанавливаются,  начинается регенерация.  После 7 дня
при пересадки от несовместимого донора развиваются нарушения кро-
вообращения, начиная с периферических капилляров, что сопровожда-
ется значительным скоплением лимфоцитов. Появляются периваскуляр-
ные инфильтраты. Наряду с лимфоцитами в процесс вовлекаются плаз-
матические клетки и эозинофилы. Примерно через день обнаруживают-
ся тромбозы  сосудов,  что довольно быстро приводит к некрозу.  В
том случае,  если генетические различия обусловлены слабыми анти-
генами гистосовместимости,  то  указанные  изменения  развиваются
постепенно, процесс регенерации продолжается  и  отторжение,  как
правило, заканчивается к 12 дню.
ВТОРИЧНЫЙ ОТВЕТ (second-set).
В том случае,  если спустя 2-3 недели и более реципиенту вто-
рично пересаживают ткань или орган,  это приводит  к  ускоренному
отторжению трансплантата.  В первые 3-4 дня реакция подобна тако-
вой при первичной аллотрансплантации, однако на 5 день развивают-
- 4 -
ся необратимые  изменения,  в результате чего регистрируют некроз
ткани. Отторжение по типу вторичного иммунного ответа  происходит
при пересадки ткани от того же донора, или от другого, идентично-
го первому по сильным антигенам гистосовместимости.
ФЕНОМЕН "БЕЛЫЙ ТРАНСПЛАНТАТ".
Это феномен был описан при пересадке кожного лоскута примерно
на 14-й день после первичной трансплантации. В целом для него ха-
рактерна картина ишемического некроза,  которую некоторые  авторы
назвали "трансплантат  без  васкуляризации.  Аналогичные  реакции
наблюдаются при пересадки почки, когда донор и реципиент были не-
совместимы по АВО-системе;  кроме того ксеногенная трансплантация
также заканчивается сверхострым отторжением. Было показано, что в
этих случаях  значительную роль играют реакции гуморального имму-
нитета. С иммунным ответом непосредственно связаны внутрисосудис-
тые нарушения, обусловленные активным свертывание крови.
РЕАКЦИЯ "ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА".
Пересадка аллогенных  тканей  или  органов вызывает защитную
реакцию организма, которая может привести к отторжению трансплан-
тата. Ситуация осложняется,  если транплантируют иммунокомпетент-
ные клетки, которые способны активно действовать против организма
реципиента. Эту реакцию называют "трансплантат против хозяина", а
также "адоптивная   иммуноагрессия",   "гомологичная    болезнь",
рант-болезнь.
Эта реакция проявляется при наличии у реципиента  по  крайней
мере одного антигена,  который отсутствует у донора, при снижении
иммунокомпетентности организма реципиента и при переливании имму-
нокомпетентных клеток:
1. Плоду или новорожденному животному (рант-болезнь).
- 5 -
2. Животным,  у  которых предварительно была выработана толе-
рантноть к антигенам донора.
3. Людям  или  животным  с явным нарушением иммунной системы,
например, после рентгеновского облучения (вторичная болезнь).
РТПХ характеризуется  поражением  органов  и  тканей иммунной
системы реципиента (т.е. развитием своеобразного иммунодефицитно-
го состояния),   повреждением  кожи,  желудочно-кишечного  тракта
(особенно в зоне расположения пейеровых бляшек), печени.
ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Термином ИММУНОДЕФИЦИТЫ обозначают нарушения нормального им-
мунологического статуса,  которые обусловлены дефектом одного или
нескольких механизмов иммунного  ответа.  С  этих  позиций  можно
рассматривать такие известные феномены,  как иммунологический па-
ралич (иммунологическая толерантность) и утрата нормальной физио-
логической толерантности организма (аутоиммунизация).
Иммунодефицитные заболевания вызывают особый  интерес,  пос-
кольку им сопутствуют многочисленные патологичесие процессы. Наи-
более тяжелые формы иммунодефицитов  выявлены  у  детей  грудного
возраста:  у  них  нарушение  иммунной системы представляет собой
фактор риска и обычно заканчиваются летально.
Различают ПЕРВИЧНЫЕ  И ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ.  В качестве
первичных выделены такие состояния,  при которых нарушение иммун-
ных механизмов (продукции антител или Т-лимфоцитов) часто связано
с генетическим блоком.
В зависимости от уровня нарушений и локализации дефекта раз-
личают преимущественно следующие: гуморальные, клеточные и комби-
- 6 -
нированные иммунодефициты.
Многочисленные иммунологические, клинические и морфологичес-
кие  данные послужили основанием для разработки классификации им-
мунодефицитных состояний.  Одна из них для первичной  иммунологи-
ческой недостаточности была рекомендована экпертами ВОЗ.
I. Преимущетвенное нарушение продукции антител:
1. Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия.
2. Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия с дефици-
том гормона роста.
3. Аутосомно-рецесивный тип агаммаглобулинемии.
4. Иммунодефицит Ig с гиперпродукцией Ig M.
5. Селективный иммунодефицит Ig A.
6. Селективный дефицит других изотипов.
7. Дефицит кси-цепей Ig.
8. Дефицит  антител при нормо- или гипергаммаглобулинеми-
ей.
9. Иммунодефицит с тимомой.
II. Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИ):
1. ОВИ с преимущественным дефектом В-клеток:
а) нормальное число В-клеток;
б) снижено число В-клеток;
в) Ig-несекретирующие В- или плазматические клетки;
г) число В-клеток в норме или увеличено.
2. ОВИ с преимущественным нарушением Т-клеточной регуля-
ции: а) дефект Т-хелперов; б) избыток Т-супрессоров.
3. ОВИ с аутоантителами к В- или Т-клеткам
III. Преимущественное нарушение Т-звена иммунной системы:
1. Комбинированный иммунодефицит с доминирующим дефици-
- 7 -
том Т-клеток.
2. Дефицит пуриннуклеозидфосфарилазы.
3. Дефицит аденозиндезаминазы.
4. Тяжелый комбинированный иммунодефицит:
а) ретикулярая дисгенезия;
б) снижение числа Т- и В-клеток;
в) снижение Т,  нормальное число В-клеток (швейцарс-
кий тип);
г) синдром "голых" лимфоцитов.
5. Иммунодефицит  с нетипичным ответом на вирус Эпштей-
на-Барра.
Иммунодефицит в сочетании с другими дефектами.
6. Дефицит транскобаламина-2.
7. Синдром Вискотта-Олдрича.
8. Атаксия-телеангиэктазия.
9. Синдром 3- и 4-жаберных дуг.
Дальнейшее совершенствование наших знаний позволило  класси-
фицировать иммунодефициты  с  учетом следующих патогенетических и
этиологических критериев:
1. Иммунодефициты,  обусловленные отсутствием или резким на-
рушением клеточных популяций или субпопуляций (стволовые  клетки,
Т- и В-клетки, процессы обмена веществ).
2. Иммунодефициты вследствии нарушений механизмов  иммуноре-
гуляции.
ИММУНОДЕФИЦИТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ ГУМОРАЛЬНОГО
ЗВЕНА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ.
АГАММАГЛОБУЛИНЕМИИ (ГИПОГАММАГЛОБУЛИНЕМИИ).  Первое сообщение
- 8 -
о больном у которого не был выявлен гамма-глобулин, сделал в 1952
году Брутон.  В дальнейшем подобные наблюдения были описаны у де-
тей и взрослых в виде врожденной и приобретенной формы, независи-
мо от пола пациента, в том числе как временные состояния. Деталь-
ное изучение иммуноглобулинов показало, что у лиц с таким наруше-
нием могут  быть  довольно разные картины заболевания - от селек-
тивного дефицита отдельных классов иммуноглобулинов до комбиниро-
ванного иммунодефицита,  включая  повышение уровня другого класса
иммуноглобулинов.
Классификация гипогаммаглобулинемий:
1. Дефицит синтеза:
а) всех классов иммуноглобулинов:  швейцарский тип и сцеп-
ленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия;
б) отдельных классов иммуноглобулинов:  дефицит иммуногло-
булина А, атаксия-телеангиэктазия.
2. Усиление распада иммуноглобулинов:
а) распад всех классов  иммуноглобулинов:  семейная  форма
гипопротеинемия с гиперкатаболизмом, синдром Вискотта-Олдрича.
б) отдельных классов иммуноглобулинов:  мышечная дистрофия
(Ig G), выработка антител к иммуноглобулинам.
3. Потеря  иммуноглобулинов:  нефротический  синдром,  потеря
белка при гастроэнтеропатиях.
ТРАНЗИТОРНАЯ ГИПОГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ  НОВОРОЖДЕННЫХ.  К моменту
рождения ребенка значительная часть его иммуноглобулинов G  имеет
материнское происхождение.  Трансплацентарный  перенос антител от
матери к плоду начинается на 3-4 месяце эмбрионального  развития.
На смену Ig G материнского происхождения, уровень которого посте-
- 9 -
пенно снижается в результате метаболизма, начинается продукция Ig
G, относящихся к компетенции организма ребенка. Этот процесс соп-
ровождается временным спадом уровня иммуноглобулинов G в 3-4 раза
на 3 месяце развития ребенка.
Всасывание антител, переносимых с молозивом или молоком мате-
ри, существенно  не изменяет количественный показатель иммуногло-
булинов. В этот период особое значение придают развитию секретор-
ного иммунитета ребенка. К концу первого года жизни уровень имму-
ноглобулина А вновь достигает достаточно высоких значений.
Аналогично продукции  Ig G увеличиваются концентрации сыворо-
точных иммуноглобулинов других классов.  В данный период развития
ребенок оказывается пассивно иммунизированным, но лиш к тем анти-
генам, к которым выработались антитела в  организме  матери.  Эта
пассивная иммунизация  может привести к нежелательному подавлению
ответа на некоторые профилактические вакцинации в  первые  недели
жизни ребенка.  Ig M достигает нормального уровня взрослого чело-
века в конце 1-го года (у мальчиков) или 2-го года жизни у  дево-
чек, Ig G спустя 6-8,  Ig A - 9-12 и Ig E - лишь 10-15 лет.  Ста-
новление клеточного иммунитета в полной мере происходит уже с мо-
мента рождения.
НАРУШЕНИЕ СИНТЕЗА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ.
Очевидно следует исходить из двух возможных направлений пато-
генеза:
1. Нарушение  дифференцировки стволовой клетки в иммунокомпе-
тентную В-клетку. В этих случаях значительно уменьшено содержание
В-клеток, несущих иммуноглобулиновые детерминанты,  уровень имму-
ноглобулинов в сыворотке значительно ниже нормы,  иногда циркули-
рующие В-клетки полностью отсутствуют. Зародошивые центры и плаз-
- 10 -
матические клетки в лимфатических органах также не обнаруживаются.
2. Нарушение  дифференцировки иммуноглобулин-несущих В-клеток
в иммуноглобулин-секретирующие плазматические  клетки.  Для  этих
состояний характерна контрастная ситуация:  сочетание нормального
содержания В-лимфоцитов с дефицитом определенных классов иммуног-
лобулинов. Отсутствие  обратной  связи может привести к нарушению
пролиферации клеток и в конечном итоге - к гиперплазии лимфоидной
ткани.
ОБЩИЙ ВАРИАБИЛЬНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ.
Эта группа  включает  в  себя формы,  которые довольно трудно
классифицировать. Эксперты ВОЗ предлагают разделить эти нарушения
на три группы:
1. Доминирующий В-клеточный дефицит с блоком  дифференцировки
на определенной стадии созревания.
2. Дефект иммунорегуляторных Т-клеток с преобладанием  Т-суп-
рессоров или дефицитом Т-хелперов.
3. Выработка антител к В- или  Т-лимфацитам.  Антитела  могут
быть направлены против Т-хелперов или против В-клеток.
В качестве приобретенных форм рассматривают состояния,  кото-
рые клинически  проявляются  в более старшем возрасте.  Они могут
быть вторичными (в сочетании с лимфолейкозом,  плазмоцитомой) или
первичными (идиопатическая  форма).  Различия  между врожденной и
приобретенной формами остаются проблематичными, так как последняя
с определенной частотой встречается при семейном анализе.  Данный
синдром регистрируется с одинаковой частотой у мужчин и женщин.
ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ НАРУШЕНИЕМ
КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА
Принимая во  внимание  значение  Т-лимфоцитов  для проявления
- 11 -
функциональной активности  В-клеток,  можно  констатировать,  что
комбинированный иммунодефицит  встречается гораздо чаще,  чем се-
лективный Т-клеточный иммунодефицит.  Исследователи полагают, что
сохранение минимальной Т-клеточной функции может служить гаранти-
ей для проявления реакций гуморального иммунитета.
ВРОЖДЕННАЯ АПЛАЗИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ (СИНДРОМ ДИ ДЖОРДЖИ).  В
основе данного синдрома лежит гипо- или аплазия стромальных  эле-
ментов вилочковой железы.  По всей вероятности, речь идет о нару-
шениях эмбрионального развития в области 3-й и 4-й жаберных  дуг.
До сих пор не было сообшений о семейных формах этого заболевания.
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
Одним из  наиболее клинически значимых вторичных иммунодефи-
цитов является СИНДРОМ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНОДЕФИЦИТА (СПИД).
Впервые синдром описан в научной литературе в 1981 г.  амери-
канскими исследователями. Однако ретроспективный анализ позволяет
утверждать, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдро-
ма официально были зарегистрированы в США,  Африке,  на Гаити.  В
последнии годы, когда были налажены методы диагностики СПИДа, вы-
янилось, что каждые 12-14 месяцев число зарегистрированных случа-
ев синдрома  удваивается.  Соотношение инфицированных лиц к забо-
левшим колеблется от 50:1 до  100:1.  Наибольшее  распространение
СПИД имеет среди гомо- и бисексуальных мужчин; наркоманов, вводя-
щих наркотики внутривенно и пользующимися "коллективными" шприца-
ми; реципиентов гемотрансфузий (больные анемиями);  детей родите-
лей, больных СПИДом.
ВОЗБУДИТЕЛЬ СПИДа  относится к группе ретровирусов подсемейс-
- 12 -
тва лентивирусов.  Эта  разновидность  вирусов  впервые   описана
А.Дальтоном и соавт.  (1974).  Они содержат однонитчатую линейную
РНК и фермент ревертазу (РНК-зависимая ДНК полимеразу).  Реплика-
ция вирусной  нуклеиновой  кислоты идет через стадию синтеза дву-
нитчатой ДНК на матрице РНК, т.е. как бы обратным путем. В клетку
мишень проникает  ДНК - копия с РНК вируса,  котрая интегрирует с
клеточным геномом.  Транскрипция информации вирусной ДНК осущест-
вляется при участии клеточной РНК-полимеразы.  Созревание вириона
путем почкования идет на клеточных мембранах.
В организм вирус проникает с кровью и ее дериватами, клетками
при пересадки тканей и органов,  переливании крови,  со спермой и
слюной через  поврежденную слизистую или кожу.  Проникнув в орга-
низм, возбудитель СПИДа внедряется в  клетки,  имеющие  рецепторы
Т4, к  которому гликопротеиды вирусной оболочки имеют высокий аф-
финитет. Наиболее богаты рецепторами Т4  Т-лимфоциты  хелперы,  в
которые в основном и проникают вирусы.  Однако помимо этого вирус
способен внедряться и в моноциты,  фагоцитирующие клетки,  клетки
глии, нейроны.  Вирус обнаруживается в крови, в ткани слюнных же-
лез, простаты, яичек.
Через 6-8  недель (реже - через 8-9 месяцев) после инфициро-
вания появляются антитела к ВИЧ.
ПАТОГЕНЕЗ СПИДа.  ВИЧ инкорпорированный в геноме клеток орга-
низма в форме провируса,  стимулирует транскрипцию РНК вируса. На
основе этой РНК синтезируются белковые компоненты вируса, которые
затем интегрируют с его нуклеиновой кислотой.  По завершении про-
цесса "сборки" вирусные частицы отторгаются от клетки, попадают в
межклеточную жидкость, лимфу, кровь и атакуют новые клетки, имею-
щие рецепторы Т4, приводя их к гибели.
- 13 -
Существует несколько версий о МЕХАНИЗМЕ ЛИЗИСА КЛЕТОК,  ПОРА-
ЖЕННЫХ ВИЧ.  Одно из допущений (Р.Галло,1983) заключается вразру-
шении мембран лимфоцитов,  моноцитов,  нейронов при "отпочковыва-
нии" вируса от клетки с последующим их лизисом. Вероятность гибе-
ли клеток пропорциональна количеству рецепторов Т4 на их  поверх-
номти. Наибольшее их число имеют Т-хелперы,  в связи с чем их ко-
личество значительно уменьшается.
В качестве другого механизма лизиса инфицированных ВИЧ клеток
рассматривается возможность встраивания белков вирусной  оболочки
в клеточные мембраны.  В связи с этим клетки распознаются ИКС как
чужеродные и уничтожаются (Р.Курт, Х.Бреде,1984).
Полагают также, что инкорпорация ДНК вируса (провируса) в ге-
ном Т-хелпера лишает их способности к трансформации и  реагирова-
нию на регуляторные стимулы, в частности - на интерлейкин 2.
Допускается также регуляторное подавление Т-хелперов  раство-
римыми факторами  супрессии,  которые выделяют мононуклеары крови
больных СПИДом (Дж.Лоуренс,1983).
Эти и  другие  механизмы действия ВИЧ на клетки обуславливают
их лизис,  вызывая уменьшение их числа. В наибольшей мере это от-
носится к  Т-ХЕЛПЕРАМ.  Именно  по  этому развивается ЛИМФОПЕНИЯ.
Кроме того,  подавляется способность Т-хелперов продуцировать ин-
терлейкин 2.   Одновременно  наблюдается  снижение  (примерно  на
80-90%) количества и функциональной активности естественных  кил-
леров. Число В-клеток,  как правило, остается в пределах нормы, а
функциональная активность их нередко снижается. Количество МАКРО-
ФАГОВ обычно не изменяется,  однако выявляется нарушение хемотак-
сиса и внутриклеточного переваривания чужеродных агентов. Отмеча-
ется также  расстройство механизма "презентации" макрофагом анти-
- 14 -
гена Т- и В-лимфоцитам.  Указанные изменения создают предрасполо-
женность больных  СПИДом к инфекциям,  лимфоретикулярным опухолям
(например, к саркоме Кпоши),  а также - неспособности к  развитию
аллергических реакций замедленного типа.