Каталог :: Медицина

: Литература - Патофизиология (Канцерогенез)

Лекция по патологической физиологии
тема Канцерогенез.
Канцерогенез - это процесс развития опухолей любого типа. Последняя стадия
опухолевого роста, с видимыми проявлениями , манифестация получил название
малигнизации ( озлакочествление). Общие признаки малигнизации:
1. Клетка приобретает способность к бесконтрольному , безудержному
размножению, делению
2. Гиперплазия параллельно с бесконтрольным делением клеток, наблюдается
нарушение дифференцировки, остается незрелой, молодой ( это свойство
называется анаплазией).
3. Автономность ( независимый от организма), от контролирующей, регулирующей
процессы жизнедеятельности стимулов. Чем быстрее растет опухоль, тем как
правило менее дифференцированны клетки и больше выражена автономность
опухоли.
4. Доброкачественная опухоль характеризуется  нарушением пролиферации, нет
нарушения дифференцировки, при росте доброкачественной опухоли клетки просто
увеличиваются в количестве, раздвигая или сдавливая окружающие ткани. А для
злокачественных опухолей характерен так называемый инфильтративный рост,
опухолевые клетки прорастают ( как клетки рака) разрушая окружающие ткани.
5. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки которые могут
гематогенным, лимфогенным путем разноситься по всему организму и образовывать
очаги опухолевого процесса. Метастазы - это признак  злокачественной опухоли.
6. Опухолевая ткань оказывает на организм в целом негативное влияние :
интоксикация, вызванная продуктами метаболизма опухоли, распада опухоли.
Кроме того опухоль лишает организм необходимых питательных веществ,
энергетических субстратов, пластических компонентов. Совокупность этих
факторов называется раковой кахексией ( истощение всех систем
жизнеобеспечения). Опухолевый процесс характеризуется патологической
пролиферацией ( бесконтрольным делением клеток), нарушением дифференцировки
клеток и атипизмом морфологическим, биохимическим и функциональным.
Атипизм опухолевых клеток характеризуется как возврат к прошлому то есть
переходом на более древние, более простые пути метаболизма . существует
множество признаков, отличающих нормальные клетки от опухолевых:
1. Морфологический атипизм. Главным является изменение клеточной мембраны:
     
У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения,
уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность
клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов - укорачиваются
углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться , несвойственные зрелым
клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозинов. Все это
приводит и к нарушению свойств контактного торможения, повышается
лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с
другом  прекращают деление ( имеет место саморегуляция процесса деления). В
опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной
пролиферации.
Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в
преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых
клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера то есть интенсивный
анаэробный гликолиз при смене анаэробных условиях на аэробные не снижается, а
сохраняется ( усиление гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их
высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает
питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который
заключается в повышении сродства фермента к субстрату ( глюкозе), в
опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки
опухоли являются также ловушкой для белка что также приводит к кахексии.
Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в
клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности
самой клетки ( зона некроза расположена обычно в центре опухоли).
Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы роста ,
дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной
эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном,
гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов , в каждой
ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки ( фактор роста
эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и
дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором
фактора роста на клеточной мембране ( в опухолевой клетке этот этап может
быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники -
циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и
дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата (
цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением
пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе
образуются активные протеинкиназы, функция которых фосфорилирование клеточных
белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину, треонину,
гистидину. В опухолевой ткани протеинкиназы тирозинзависимые, то есть
фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации связана с
образованием белков, фосфорилированных по тирозину.
Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с кальций-
зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа выполняет
функцию модулятора, на уравновешивает процессы роста и дифференцировки. Для
опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность кальцийзависимой
протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора пролиферации, она
стимулирует образование фосфотирозина и усиливает бесконтрольное размножение
клеток.
Теории развития опухолевого процесса.
В 1755 году английские ученые опубликовали исследование “О раке кожи мошонки
у трубочистов”. Рак в этой   работе рассматривался как профессиональное
заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет ( до сих пор
остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в мошонке).трубочисты
очищая дымоходы втирали себе в кожу сажу и через 10-15 лет заболевали раком
кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака послужило началом новой
эры в исследовании опухолевого процесса. Было выяснено 2 основных фактора
вызывающих развитие рака - постоянное раздражение, повреждение; действие
определенных веществ ( сажи), которые были названы канцерогенами. Сейчас
известно множество канцерогенных веществ. Эта модель заболевания была
воспроизведена японскими учеными которые в течение года втирали в ухо кролика
сажу и получили сначала доброкачественную (папиллому), а затем и
злокачественную опухоль.
Канцерогенные вещества, которые находятся во внешней среде называются
экзогенными канцерогенами: бензпирены, фенантрены, полициклические
углеводороды, аминоазосоединения, анилиновые красители, ароматические
соединения, асбест, боевые отравляющие вещества и многие др. Существует
группа эндогенных канцерогенов - это вещества которые в организме выполняют
определенную полезную функцию, но при определенных условиях способны вызывать
рак. Это стероидные гормоны ( особенно эстрагены ), холестерин, витамин Д,
продукты превращения триптофана. Рак был даже получен при введении таких
веществ как глюкоза, дистиллированная вода при определенных условиях.
Опухолевые процессы относятся к группе полиэтилогических заболеваний, то есть
нет одного основного фактора, который бы способствовал развитию опухоли. Оно
происходит при сочетании множественных условия и факторов, имеет значение
наследственная предрасположенность или естественная резистентность. Выведены
линии животных - нуллеров, никогда не заболевающих раком.
Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием физических
факторов - механическим раздражением, температурным факторов ( в Индии рак
кожи у носильщиков чанов с горячим углем, у северных народов наблюдается
более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением
очень горячей пищи: горячей рыбы. У курильщиков способствуют развитию рака
легких следующие факторы - высокая температура, которая создается при
курении, хронические бронхиты - вызывающие активную пролиферацию, и в табаке
содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены. У моряков профессиональным
заболеванием является рак кожи лица ( воздействие ветра, воды,
ультрафиолетового излучения солнца), у рентгенологов повышена частота
лейкозов.
Третья этиологическая группа - вирусы. Одним из основных подтверждений
вирусной теории возникновения рака является прививка неклеточного фильтрата
больного опухолью животного здоровому. Неклеточный фильтрат содержал вирус и
здоровое животное заболевало. От больных кур перевивали здоровым курам
лейкоз, удалось вызвать лейкоз почти у 100% кур. Описано свыше 20% различных
вирусов, которые способны вызывать почти у всех экспериментальных животных
различные формы опухолевого процесса. Была открыта передача вирусов,
вызывающих рак, через молоко. Потомство низкораковых мышей подсаживали к
высокораковой самке.(мыши принадлежали к низкораковым и высокораковым линиям.
Низораковые линии не давали спонтанного заболевания раком, высокораковые
почти в 100% случаев заболевали раком.). так был открыт фактор молока
вирусной природы, был открыт вирус вызывающий заболевание и у человека -
вирус Эпштейна-Барра ( вызываем лимфому).
Итак сформулированы 3 основных теории канцерогенеза, соответствующие трем
основным этиологическим группам:
1.    канцерогенные вещества
2.    физические факторы
3.    биологические факторы - вирусы.
Основные теории объясняющие патогенез рака это:
·       мутационная теория канцерогенез, которая объясняет  развитие
опухолевого процесса как следствие мутации. Канцерогенные вещества, излучения
вызывают мутационный процесс - изменяется геном, изменяется структура клеток,
идет малигнизация.
·       Эпигеномная теория канцерогенез. Наследственные структуры не
изменены, нарушается функция генома. В основе эпигеномного механизма лежит
дерепрессия в норме неактивных генов и депрессия активных генов. Основой
опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов.
·       Вирусная теория. Вирусы длительно могут персистировать в клетках,
находясь в латентном состоянии, под действием канцерогенов, физических
факторов происходит их активация. Вирус встраивается в клеточный геном, внося
дополнительную информацию в клетку, вызывая нарушение генома и нарушение
жизнедеятельности клетки.
Все эти теории легли в основу современной концепции онкогенов. Это теория
экспрессии онкогенов. Онкогены это гены , которые способствуют развитию
опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах - вирусные онкогены , и
аналогичные им открытые в клетках - клеточные онкогены ( src, myc, sis, ha-
ras). Онкогены - это структурные гены кодирующие белки. В норме они
неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогены. При определенных
условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются
онкобелки, которые осуществляют процесс превращения нормальной клетки в
опухолевую ( малигнизация). Обозначаются онкогены буквой Р, далее идет
название гена, скажем ras и цифра - молекулярный вес белка в  микродальтонах
( например Pras21).