Каталог :: Медицина

: Литература - Патофизиология (Повреждение клетки)

2Лекция
2"Повреждение клетки"
Составил: ст.препод.,
к.м.н.    А.Р.Антонов
Учебные вопросы
Вводное слово
1. Понятие о повреждении клетки:
а) характеристика
б) виды и особенности
в) причины
г) значение митоза в повреждении клетки.
2. Общие механизмы повреждения клетки:
а) специфические  и  неспецифические компоненты п 2о 0в-
реждения;
б) нарушение структуры и функции отдельных органелл.
3. Механизмы защиты и адаптации клетки к повреждению.
4. Заключение.
2В В Е Д Е Н И Е
Живая клетка - это тот универсальный уровень биосистем,
на котором все разнообразие функций, присущих организмам лю-
бой сложности, проявляется в минимальном количестве связей и
отклонений. Клетка  как  целостная система осуществляет свою
деятельность в среде,обеспечивающей ее существование и функ-
ционирование, перестраивая,  организовывая  свои  элементы -
субклеточные единицы различного уровня -  в  зависимости  от
характеристик среды.  Важно подчеркнуть, что функции субкле-
точных органелл не строго детерминированы,поэтому они  могут
участвовать в  различных внутриклеточных процессах.  Главной
функцией клетки является осуществление обмена со средой  ве-
ществом, энергией  и  информацией,  что подчинено в конечном
счете задаче сохранения клетки как целого при изменении  ус-
ловий существования.
От нарушения элементарных структур клетки и их  функций
к патологии клетки как элементарной саморегулирующейся живой
системе и  к  патологии клеточных образований,  объединенных
конечной функцией - таков путь познания  структурной  основы
патологии человека.
_ПОНЯТИЕ О ПОВРЕЖДЕНИИ КЛЕТКИ
Проблема повреждения клеток и организма в целом занима-
ет важное место в современной общей  патологии.  Сам  термин
"повреждение" встречается  уже  в  древнегреческих и древне-
римской медицине, хотя до сих пор единой интерпретации этого
понятия нет.
В наиболее общем смысле,  _повреждение организма . на любом
уровне (молекулярном,  клеточном, органном) представляет со-
бой такое изменение его структуры и функции, которое не спо-
собствует, а  мешает жизни и существованию организма в окру-
жающей среде.  Авцин А.П.  и Шахламов В.А. (1979) определяют
повреждение как нарушение структурной и функциональной орга-
низации живой системы, вызванное различными причинами.
С точки зрения развития процессов в самой общей форме -
это нарушение клеточного обмена веществ,  появление  дистро-
фии, паранекроза, некробиоза и, наконец, некроза, если клет-
ка погибает.
Некоторые физиологи  и патологи ставят вопрос о "физио-
логическом повреждении" при процессах естественного  распада
и регенерации клеток,  которые обусловлены,  например,  воз-
растными изменениями в организме,  либо длительным  бездейс-
твием клеток,  что приводит к их атрофии.  Изучение проблемы
повреждения клетки тесно связано с выяснением  взаимоотноше-
ний структурных и функциональных изменений, которые встреча-
ются, как правило, в трех вариантах:
1) морфологические изменения тканей по своему характеру
и степени выраженности вполне  соответствуют  функциональным
нарушениям;
2) структурные изменения значительно более выражены, чем
функциональные;
3) структурные изменения незначительны по  сравнению  с
тяжелыми функциональными расстройствами.
В этих вариантах нет кажущегося противоречия с  принци-
пом единства структуры и функции,  напротив, выявляется пол-
ная его справедливость, о чем мы поговорим позднее.
Причиной повреждения  клетки может стать фактор как эк-
зо-, так и эндогенной природы. С классификацией этиологичес-
ких факторов вы уже знакомы, поэтому повторятся не буду.
Следует отметить,  что  повреждения  бывают  _обратимые . и
_необратимые ..  Например,  обратимым  повреждением  лизосом  в
клетках  эпителия кишечника является их разрушение под влия-
нием эндотоксинов микробов кишечной группы.  После прекраще-
ния  интоксикации  лизосомы в цитоплазме поврежденной клетки
восстанавливаются.  В случае сильной или длительной интокси-
кации  и  гибели клеток, говорить о восстановлении лизосом,
конечно, не приходится. Необратимые повреждения клеток может
вызвать, к примеру, любая вирусная инфекция.
Повреждение клетки может быть  _острым . и  _хроническим ..
Функциональные проявления  острого  повреждения  клетки
делятся на  преддепрессионную  гиперактивность,  парциальный
некроз  и  тотальное повреждение.  Эти проявления составляют
сущность острого повреждения  клетки  в  зависимости  от  ее
строения,  исходного функционального состояния, вида этиоло-
гического фактора и механизма его действия.
_Преддепрессионная гиперактивность . возникает  вследствие
обратимого повреждения клетки умеренными действиями патоген-
ных факторов.  В результате этого в мембране клетки происхо-
дит  неспецифическое возбуждение аденилатциклазной системы и
активация образования вторичных мессенджеров (посредников) и
усиление  деятельности органелл,  в первую очередь митохонд-
рий.  Это приводит к усилению окисления субстратов и синтеза
АТФ.  Одновременно  с  этим мобилизуются все энергозависимые
процессы,  направленные на повышение резистентности клетки к
патологическому фактору. В результате, если воздействие это-
го фактора ограничено, может произойти"выздоровление" клетки
с  последующим  восстановлением  первоначальной  структуры и
функции.  По Меерсону,  после этого в генетическом  аппарате
клетки  образуется  так  называемый  "системный  структурный
след",  запоминающий происшедшее воздействие и в  дальнейшем
при повторном воздействии этого же фактора облегчающий клет-
ке адаптацию. Обратите на этот феномен особое внимание, пос-
кольку  он  крайне  важен для понимания многих адаптационных
процессов в любых органах и тканях.
В случае _ парциального некроза . поврежденная часть клетки
отделяется от функционирующей части вновь образующиейся ком-
пенсаторной  "демаркационной" мембраной и уничтожается фаго-
цитами.  После этого структура и функция клетки восстанавли-
вается за счет гиперплазии субклеточных единиц.
Если же повреждающий фактор имеет выраженную  интенсив-
ность и время действия,  то происходит  _тотальное повреждение
клетки, что приводит к депрессии функции митохондрий, сниже-
нию синтеза макроэргов, нарушению энергозависимого клеточно-
го транспорта.  Нарастает угроза дисфункции клетки,  которая
реализуется  в  случае массивной деструкции лизосом,  выхода
гидролитических ферментов в цитоплазму и структурной  дезор-
ганизации  органелл и мембран.  Эта фаза острого повреждения
клетки,  когда еще сохраняется небольшой градиент концентра-
ции  электролитов  между  цитоплазмой и внеклеточной средой,
называется "агонией" клетки. Исчезновение мембранного потен-
циала в результате выравнивания концентраций Na+ и К+ по обе
стороны мембраны характеризует смерть клетки.  При этом рез-
кое  увеличение  проницаемости  клеточных мембран приводит к
доступу в клетку из окружающей среды ферментов, которые про-
должают разрушение всех ее структурных элементов.
Особенности реакции клетки на повреждающий фактор зави-
сят как  от  его характеристики,  так и от типа клетки по ее
способности к делению,  обеспечивающей возможность рекомпен-
сации. В  настоящее  время принято считать,  что в организме
имеются  _три категории . специализированных клеток по  их  спо-
собности к делению.
_Клетки I категории . к моменту рождения в  первый  период
жизни достигают высокоспециализированного состояния структур
за счет минимизации функций.  В организме отсутствует источ-
ник возобновления этих клеток в случае их дисфункции.  К та-
ким клеткам относятся нейроны. Клетки I категории способны к
внутриклеточной регенерации, в результате которой восстанав-
ливается утраченные части клеток, если сохранены ядерный ап-
парат и трофическое обеспечение.
_Клетки II категории . - высокоспециализированные  клетки,
выполняющие  какие-либо  определенные  функции  и затем либо
"изнашивающиеся",  либо слущивающиеся с различных поверхнос-
тей,  причем иногда очень быстро.  Подобно клеткам I катего-
рии, они не способны размножаться, однако в организме имеет-
ся механизм для их непрерывного воспроизводства.  Такие кле-
точные популяции называются обновляющимися,  а состояние,  в
котором они находятся - стационарным. К ним, например, отно-
сятся клетки, выстилающие большую часть кишечника.
_Клетки III  категории .  отличаются большой продолжитель-
ностью жизни,  их деление после полного завершения специали-
зации в нормальных условиях онтогенеза происходит редко,  но
способность к этому процессу у них сохраняется. При стимуля-
ции, возникающей,  например,  после травмы, они начинают ин-
тенсивно делиться,  в результате чего воспроизводятся  соот-
ветствующие специализированные клетки. Примером таких клеток
служит гепатоцит или гормонально активная клетка.
Процессы клеточного  деления  (митоза) могут нарушаться
при различных воздействиях:  УФО,  ИО,  высокая температура,
митотические яды,  канцерогены и т.п.  Как вы помните, с по-
мощью митоза осуществляется передача наследственных  свойств
клетки. В  процессе  митотического  деления выделяют 4 фазы:
профазу, метафазу, анафазу и телофазу.
При патологии митоза может страдать любое из его звень-
ев. Руководствуясь этим,  были предприняты  попытки  создать
классификацию патологии митоза.
Наибольшую известность получила классификация,  предло-
женная в 1972 году И.А.Аловым:
_I тип .. Повреждение хромосом: задержка клеток в профазе;
нарушение спирализации и деспирализации хромосом;  образова-
ние мостов между хромосомами в анафазе;  раннее разъединение
сестринских хроматид; повреждение кинетохора.
_II тип ..  Повреждение митотического  аппарата:  задержка
развития митоза в метафазе; рассредоточение хромосом в мета-
фазе;полая метафаза; многополюсные митозы; асимметричные ми-
тозы;моноцентрические митозы; К-митозы.
_III тип ..  Нарушение цитотомии:  преждевременная цитото-
мия, задержка цитотомии; отсутствие цитотомии.
Можно считать установленным,  что  задержка  вступления
клеток  в митоз возникает в основном в связи с нарушением их
метаболизма,  в частности синтеза нуклеиновых кислот и  бел-
ков,  а нарушение хромосом при репродукции клетки, обнаружи-
ваемое в условиях патологии - вследствие разрыва цепей ДНК и
расстройства репродукции ДНК хромосом.
_ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК
На уровне клетки повреждающие факторы  "включают"  нес-
колько патогенетических звеньев:
I. 2 нарушение  энергетического  обеспечения   процессов,
2протекающих в клетке:
1. Снижение интенсивности и(или) эффективности  процес-
сов ресинтеза АТФ.
2. Нарушение транспорта энергии АТФ.
3. Нарушение использования энергии АТФ.
II. 2 повреждение мембранного аппарата и ферментных  сис-
2тем клетки;
III. 2 дисбаланс ионов и жидкости в клетке;
IV. 2 нарушение  генетической программы клетки и(или) ме-
2ханизмов ее реализации:
А. Нарушение генетической программы:
1.Изменение биохимической структуры генов.
2.Дерепрессия патогенных генов.
3.Репрессия "жизненно важных" генов.
4.Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с пато-
генными свойствами.
Б. Нарушение реализации генетической программы:
1.Расстройство митоза.
2.Нарушение мейоза.
V. 2 расстройство  внутриклеточных  механизмов  регуляции
2функции клеток:
1. Нарушение рецепции регуляторных воздействий.
2. Нарушение образования вторичных посредников.
3. Нарушение фосфорилирования протеинкиназ.
Повреждение клеток  может быть специфическим и неспеци-
фическим. По существу, каждое повреждение вызывается наруше-
нием структуры  и функции клеток тем или иным болезнетворным
началом. Поэтому специфическое проявление повреждения на лю-
бом уровне  прямо или косвенно связано с особенностями дейс-
твия этиологического фактора, вызывающего данное повреждение.
Специфические формы  повреждения  можно  усмотреть  при
анализе любого его вида. Например, при механической травме -
это нарушение целостности структуры ткани,при иммунном гемо-
лизе  -  изменение свойств мембраны эритроцитов под влиянием
гемолизина и комплемента, радиационное повреждение - образо-
вание  свободных  радикалов с последующим нарушением окисли-
тельных процессов.  Подобных примеров можно  привести  очень
много.
Специфическим повреждениям  клеток сопутствуют или сле-
дуют за ними и общие неспецифические проявления повреждения,
на которых мы остановимся более подробно.
_Первым и наиболее общим неспецифическим выражением пов-
_реждения клетки ., вызванного любым агентом,является нарушение
неравновесного состояния клетки и среды,  что является общей
характеристикой всего живого, независимо от уровня его орга-
низации.  Организм обладает массой приспособлений,  питаемых
энергией пищевых веществ,  с помощью которых он поддерживает
состояние,  препятствующее уравновешиванию диффузионных, ос-
мотических,  тепловых,  электрических процессов с окружающей
средой.  Полное  прекращение жизни - смерть характеризуется,
как известно, постепенным прекращением неравновесного состо-
яния  и переходом его в состояние полного равновесия с окру-
жающей средой.
С энергетической точки зрения,  повреждение как наруше-
ние неравновесного  состояния  живой  системы сопровождается
высвобождения дополнительной энергии в виде тепловой, элект-
рической  (потенциал повреждения),  химической (снижение ре-
докс-потенциала) и так называемой структурной энергии клеток
и тканей.
Структурная энергия   освобождается   при    _денатурации
структур цитоплазмы и клеточных  органоидов.  Денатурация  -
повреждение молекул белка,  имеет много показателей,  такие,
как величина энтропии, степень упорядоченности молекул.
Этот процесс в химическом смысле сопровождается сглажи-
ванием, исчезновением третичной и четвертичной структур бел-
ка, расплавлением полипептидных цепей, изменением активности
сульфгидрильных групп и т.д.
Повреждение клеток выражается еще и  _нарушением структу-
_ры и функции мембран .. Вообще способность формировать мембра-
ны  является решающей в образовании клетки и ее субклеточных
органелл. Любое нарушение сопровождается изменением проница-
емости клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной
клетки.  Повреждение клеточных мембран, согласно модели Син-
гера,  может  быть  обусловлено  деструкцией их липидных или
белковых (ферментных) компонентов.
Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточ-
ных мембран возникает несколькими путями.  Важнейшими из них
являются перекисное окисление липидов (ПОЛ), активация мемб-
ранных фосфолипаз,  осмотическое растяжение пептидной основы
мембран, повреждающееся воздействие иммунных комплексов.
Суммарным выражением патологии клеточной мембраны может
служить нарушение ее основных функций:
1) мембранного транспорта;
2) изменение проницаемости мембраны;
3) изменение коммуникации клеток и их "узнавания";
4) изменение подвижности мембран и формы клеток;
5) изменение синтеза и обмена мембран.
_Мембранный транспорт .  предполагает перенос ионов и дру-
гих субстратов против градиента концентрации. При этом нару-
шается функция клеточных насосов и ингибируются процессы ре-
гуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой.
Молекулярный механизм  работы  клеточных насосов до конца не
расшифрован и в настоящее время.  Энергетической основой  их
работы являются процессы фосфорилирования и дефосфорилирова-
ния ферментов - аденозинфосфатаз за счет  энергии  АТФ.  Эти
ферменты "вмонтированы"  в белковую часть клеточных мембран.
Там же работают ионные  каналы,  через  которые  проходят  в
клетку и  из клетки ионы,  вода и другие вещества (например,
аминокислоты). В зависимости от вида  проходящих  по  каналу
ионов различают Na-K-АТФазу, Ca-Mg-АТФазу, Н-АТФазу.
Особое значение имеет работа  Na-K-насоса,  результатом
которой является  превышение  концентрации  ионов  К+ внутри
клетки приблизительно в 20-30 раз по сравнению с  внеклеточ-
ной. Соответственно  этому,  концентрация  ионов  Na+ внутри
клетки приблизительно в 10 раз меньше, чем снаружи.
Повреждение Na-K-насоса  вызывает  освобождение ионов К
из клетки и накопление в ней ионов Na,  что  характерно  для
гипоксических состояний,  токсических повреждений клетки (яд
кобры,  каракурта), инфекционных поражений, аллергии, сниже-
ния  температуры  внешней среды.  С транспортом ионов Na и К
тесно связан транспорт ионов Са. Интегральное выражение этих
нарушений  хорошо иллюстрируется на примере гипоксии миокар-
да, которая прежде всего проявляется патологией митохондрий.
Следует отметить,  что  повреждение мембран митохондрий
являлется ключом клеточного повреждения.  В его прогрессиро-
вании  большая  роль  принадлежит  нарушению контроля уровня
кальция в цитоплазме.  Ишемическое  повреждение  митохондрий
приводит к  нарушению функции Na-К-АТФазного насоса,  посте-
пенному накоплению в клетке Na и потере ею калия,  что в со-
вокупности ведет к вытеснению Са из митохондрий. В результа-
те повышается уровень ионизированного кальция в цитоплазме и
увеличивается  его связь с кальмодулином,  что,  в свою оче-
редь,  приводит к расхождению  клеточных  стыков,  активации
фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы,
следствием чего является развитие  гидропической  дистрофии.
Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена,  на-
коплением лактата и снижением рН.  Таким образом, накопление
Са в клетке можно считать универсальным механизмом клеточной
деструкции.
Кроме того,  хорошо  известно участие Са в освобождении
медиаторов аллергии из тучных клеток. По современным данным,
их аллергическая травма сопровождается разжижением мембраны,
разрыхлением и увеличением проводимости кальциевых  каналов.
Са, проникая в большом количестве внутрь клетки, способству-
ет освобождению гистамина и других медиаторов из гранул.
_Проницаемость мембран . - качество мембраны,  позволяющее
поддерживать обмен клетки со средой и осуществлять  контроль
"перекрытых каналов",  связанный  с  метаболизмом  энергии и
конформацией белка. Проницаемость мембраны позволяет поддер-
живать не только постоянство электролитного состава клетки -
ионный гомеостаз, но и ионный гетерогенитет, т.е. вполне оп-
ределенные, резко  выраженные различия ионного состава внут-
риклеточной м внешней среды. Donnan (1911) предложил уравне-
ние равновесия концентрации анионов и катионов по обе сторо-
ны полунепроницаемой мембраны,  согласно которому произведе-
ния концентрации противоположно заряженных ионов по обе сто-
роны мембраны равны между собой.
В качестве  примера  изменения  проницаемости для ионов
мембраны эритроцитов при иммунной травме следует указать  на
специфический гемолиз.  Процесс гемолиза начинается с увели-
чения проницаемости мембраны эритроцитов для  ионов  К,  Na,
Ca. Нарушается  функция Na-К-насоса,  из эритроцитов выходит
К, а входит Na.  Увеличивается проницаемость мембран для мо-
лекул глюкозы, аминокислот и ряда других метаболитов. Тормо-
зится обмен Cl- и HCO3- (феномен Гамбургера) и Cl-  и  SO4--
за счет фиксации на эритроците гемолизина и комплемента.
_Коммуникация клеток и их "узнавание" ..
Клеточное "общение"  и "узнавание" подразумевают прежде
всего различия во внешних поверхностях плазматических  мемб-
ран и  мембран  внутриклеточных  органелл.  В этом отношении
особый интерес представляет гликокаликс мембраны  с  поверх-
ностными антигенами-маркерами определенного типа клеток.
При различных патологических процессах (воспаление, ре-
генерация, опухолевый рост) поверхностные антигены могут из-
меняться, причем различия могут касаться как типа  антигена,
так и его доступности со стороны внеклеточного пространства.
Например, изменения гликолипидов мембраны  делают  ее  более
доступной воздействию антител. Известно также, что изменения
с поверхностью мембраны протеиназ могут влиять на  прочность
связей мембранных  компонентов с цитоскелетом и тем самым на
подвижность клеток.
Коммуникабельность клеток   определяется  и  состоянием
клеточных стыков,  которые могут повреждаться при  различных
патологических состояниях и болезнях.
Межклеточное взаимодействие и кооперация клеток связаны
с клеточной рецепцией и медиацией, нарушение которой ведет к
разнообразной патологии клеток.
_Подвижность мембран и форма клеток ..  Различают два типа
изменений; выпячивание мембраны наружу - экзотропия, и выпя-
чивание мембраны  внутрь  цитоплазмы - эзотропия.  Изменения
формы клеток связаны не только с этими двумя типами  измене-
ний, нередко  речь  идет об упрощении клеточной поверхности,
т.е. потере специфических образований, без которых невозмож-
но нормальное функционирование клетки (например, потеря мик-
роворсинок энтероцитами).
_Синтез мембран . может усиливаться либо снижаться,  также
как и обмен мембран при некоторых заболеваниях.
Следующим неспецифическим проявлением повреждения клет-
ки можно считать _ потенциал повреждения . (или  так  называемый
мембранный  потенциал),  который представляет собой разность
потенциалов между неповрежденной и поврежденной  ее  поверх-
ностями. Поврежденная ткань (или клетка) становится электро-
отрицательной по отношению к своим неповрежденным  участкам.
Разность потенциалов  обусловлена уменьшением количества ио-
нов К на поврежденной поверхности. Мембранный потенциал кле-
ток печени крысы при гипоксии снижается с -60 до -80 mВ.
Одним из важнейших неспецифических выражений  поврежде-
ния тканей  и клеток является _ нарушение обмена воды . в тканях
и клетках.  Оно заключается в том, что в поврежденной клетке
вода освобождается из цитоплазмы и выходит в окружающюю сре-
ду. Соответственно увеличивается содержание  экстрацеллюляр-
ной воды  и  возникает  травматический отек.  Примером может
служить отек мозга и т.д. Чем сильнее повреждение, тем боль-
ше поврежденная  ткань  отдает воды в межклеточную жидкость,
кровь и лимфу.  Например, при переломе бедра из поврежденных
тканей за 5 суток переходит в кровь и лимфу до 8 л воды.
_Изменение электропроводности . как показатель повреждения
клеток и  тканей  выражает  прежде всего изменение емкостных
свойств не только  поверхностных  цитоплазматических,  но  и
внутренних мембран эндоплазматической сети и клеточных орга-
ноидов, которые выполняют роль конденсаторов,  а  содержимое
клеток - роль раствора, содержащего коллоиды и кристаллоиды.
Как известно,  клетки обладают не только омическим, но и ем-
костным сопротивлением, суммарная величина которых называет-
ся  _импеданс .. Применение этого показателя в качестве диагнос-
тического метода  разрабатывается  на  кафедре физики нашего
института.
Распространение повреждения вглубь клетки травмирует ее
органоиды и нарушает активность связанных с ними _  ферментных
_систем .. В  митохондриях  поврежденной клетки происходят раз-
личные нарушения активности окислительных ферментов  (цитох-
ромоксидазы и др.). Вследствие этого интенсивность клеточно-
го дыхания снижается, активируются внутриклеточные протеазы,
что приводит к накоплению кислых продуктов протеолиза и сни-
жению рН клеточной среды.  Эти процессы лежат в основе  _ауто-
_лиза . поврежденных клеток.
_Уменьшение окислительного фосфорилирования ., оценивающе-
еся отношением убыли неорганического Р к количеству поглоща-
емого кислорода,  так же может служить признаком повреждения
клетки.
Заслуживает внимания и изменение _ редокс-потенциала . тка-
ней при различных повреждениях.  Простота метода его опреде-
ления и быстрота  получения  ответа  позволяют  использовать
этот метод для выявления повреждения тканей при их консерва-
ции и пересадке.
Любое повреждение тканей сопровождается _ ацидозом . клеток
(рН падает до 6 и ниже).  Ацидоз - один из наиболее важных и
легко измеряемых  показателей повреждения клетки.  Различают
_ацидоз первичный . - вследствие активации протеолиза, гликоге-
нолиза и  гликолиза  в поврежденной клетке (большое значение
при этом имеет повреждение лизосом);  и _ ацидоз .  вторичный  -
возникающий в  воспаленной  ткани  значительно познее (через
несколько часов после повреждения).  Первичный ацидоз возни-
кает независимо от вида повреждающего агента.  При поврежде-
нии клеток меняются их _ сорбционные . свойства, что проявляется
в усилении  интенсивности окрашивания клеток различными кра-
сителями. По этому показателю  можно  судить  в  обратимости
повреждения -  если  клетки  восстанавливают  первоначальные
сорбционные свойства.
Нельзя не сказать о том, что при повреждении клеток су-
щественно меняются структурно-функциональные  характеристики
органелл. Более подробно мы остановимся на некоторых из них.
Изменения _ эндоплазматической  сети . могут быть представ-
лены гиперплазией и атрофией,  дезагрегацией рибосом и поли-
сом,  разрывом трубок и пузырьков ЭПР (рис.1). Известно, что
важнейшей функцией  ЭПР  является  обезвреживание  различных
токсических веществ. Катализаторами таких процессов являются
монооксигеназы или оксигеназы со смешанной  функцией  (ОСФ),
конечной  оксигеназной этой цепочки является цитохром Р-450.
Следует помнить,  что далеко не  всегда  эта  система  может
обезвредить поступающие вещества, напротив, возможно образо-
вание реакционноспособных оксигенированных продуктов,  кото-
рые, взаимодействуя с нуклеиновыми кислотами и белками клет-
ки, ведут к ее повреждению.
Выделяют два основных пути повреждения клетки  от  воз-
действия системы ОСФ-цитохром Р-450:
1) Образование  активированных  продуктов,   вызывающих
разрушение жизненноважных  клеточных компонентов (ДНК,  РНК,
белков, кофакторов), что приводит к острому или хроническому
токсическому повреждению клетки.
2) Генерация супероксидных радикалов кислорода и  пере-
киси водорода, индуцирующих ПОЛ.
Исследования последних лет показали,  что именно интен-
сификация  процессов  ПОЛ является одним из главных факторов
повреждения мембран и ферментов клеток. Ведущее значение при
этом имеют следующие процессы:  1) изменение физико-химичес-
ких свойств липидов мембран,  уменьшение  содержания  в  них
фосфолипидов, холестерина и жирных кислот. Это обусловливает
нарушение конформации их липопротеидных комплексов и связан-
ное  с  этим снижение активности белков и ферментных систем,
обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий,  трансмемб-
ранный  перенос  ионов  и  молекул,  структурную целостность
мембран; 2) изменение физико-химических свойств белковых ми-
целл, выполняющих структурную и ферментную функции в клетке;
3) образование структурных дефектов в мембране - т.н.  прос-
тейших каналов  (кластеров)  вследствие внедрения в них про-
дуктов ПОЛ.  Увеличение образования продуктов ПОЛ  и  парал-
лельно с  этим кластеров может привести к фрагментации мемб-
ран (этот процесс получил  название  детергентного  действия
продуктов ПОЛ) и к гибели клетки.
Важно отметить, что в клетке существуют _ защитные систе-
_мы ., которые  могут  ингибировать эти повреждения (восстанов-
ленный глютатион,  превращение эпоксидов в транс-дигидродио-
лы, естественные структурные антиоксиданты - vit. Е и холес-
терин).
Таким образом,  повреждение клетки в этом случае реали-
зуется лишь после истощения систем.  О повреждении _ митохонд-
_рий . мы уже говорили,  поэтому кратко суммируем ранее сказан-
ное.  Морфологически это проявляется набуханием митохондрий,
изменением их размеров (рис.2),  структуры и числа крист,  а
функционально  - в нарушении транспорта Са и выработки энер-
гии.
Весьма значительную  роль  в повреждении клетки отводят
лизосомам - "органам" внутриклеточного пищеварения,  которые
известны еще и как "убийцы" клетки.  Физиологическая патоло-
гическая активность лизосом зависит в основном от двух  фак-
торов: состояния (стабилизации) мембран лизосом и активности
их ферментов.  Дестабилизации лизосомальных мембран способс-
твуют микотоксины и эндотоксины бактерий,  канцерогены, фос-
фолипазы,  активаторы ПОЛ,  гипоксия,  голодание,  нарушение
КЩР,  эндокринопатии,  шок, травмы. Эти факторы объединяются
под названием лабилизаторов мембран.  Антагонистами их явля-
ются  стабилизаторы (противовоспалительные гормоны,  хлорок-
син, холестерол и др.).
В патологических  условиях возникают конкурентные взаи-
моотношения между лабилизаторами и  стабилизаторами  лизосо-
мных мембран,  если они в пользу первых, проницаемость мемб-
ран становится достаточной для выхода гидролаз в цитоплазму.
В этом случае часть клетки или вся клетка гибнет (рис.3).
Нарушение функции лизосом может  носить  наследственный
характер (т.н. лизосомные болезни), что проявляется дефектом
(отсутствием) одного или  нескольких  лизосомных  ферментов,
что ведет к накоплению в клетке веществ, которые в норме ме-
таболизируются этим ферментом.  Примерами таких болезней яв-
ляются гликогенозы,  гепатозы  и  т.д.  Синонимами их служат
"болезни накопления" или тезаурисмозы.
_Механизмы защиты
_и адаптации клеток к повреждению ..
Наряду с ранее описанными  механизмами  повреждения,  в
клетке  существуют  и параллельно протекают защитные и адап-
тивные процессы,  без которых  полноценное  функционирование
клеток просто невозможно.
В основе этих процессов  лежат  такие  основополагающие
свойства клеток как биосистем:
1) отграниченность  от  среды  за  счет  биологического
барьера - мембраны, позволяющей осуществлять обмен со средой
без нарушения целостности системы;
2) открытость системы,  заключающаяся в возможности об-
мена со средой веществом, энергией и информацией, что позво-
ляет поддерживать функциональный гомеостаз;
3) избирательность обмена со средой;
4) способность в процессе обмена создавать функциональ-
ные резервы вещества и энергии,  необходимой для экстремаль-
ных ситуаций;
5) способность изменять свою структуру в зависимости от
требований среды.
Весь комплекс  адаптивных  реакций условно можно разде-
лить на две группы: внутриклеточные и межклеточные.
2Внутриклеточные механизмы адаптации клеток:
1. Компенсация  нарушений  энергетического  обеспечения
клеток.
2. Защита мембран и ферментов клеток.
3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и
жидкости в клетках.
4. Устранение нарушений генетической программы клеток.
5. Компенсация расстройств механизмов  регуляции  внут-
риклеточных процессов.
6. Снижение функциональной активности клеток.
7. Регенерация.
8. Гипертрофия.
9. Гиперплазия.
В процессе  эволюции по мере усложнения своей организа-
ции клетки приобрели  способность  противостоять  патогенным
воздействиям извне. Решающую роль для такого саморегулирова-
ния играет принцип перемещающейся активности  функциональных
структур. Этот  принцип заключается в том,  что в нормальных
условиях функциональные элементы системы "задействованы"  не
полностью: из общего числа структур,  выполняющих одинаковую
функцию активно действуют только  часть  их,  обеспечивающая
физическую нагрузку. При увеличении нагрузки повышается чис-
ло функционирующих структур,  при уменьшении снижается. Этот
принцип распространяется  на все уровни системы:  от молеку-
лярного до организменного.  Таким образом,  на уровне тканей
имеются резервные клетки, а на уровне клетки - резервные ор-
ганеллы и молекулы,  которые в нормальных условиях в  каждый
данный момент могут быть включены в функцию.
Поскольку естественная жизнь клетки конечна, то необхо-
дима их замена,  т.е. восстановление либо числа клеток, либо
их функции.
Замена изнасившихся структур новыми происходит спокойно
и ритмично в течении всей жизни человека  и  носит  название
_физиологической регенерации ..  При  болезнях она может проте-
кать бурно,  неравномерно,  импульсивно, обеспечивая восста-
новление того  или иного объема погибшей ткани,  поэтому она
называется _ репаративной .. Различают _ полную репаративную реге-
_нерацию . (restitutio  ad  integrum) и _ неполную . (substitutio).
первая подразумевает восстановление  исходной  архитектоники
тканей после повреждения. Неполная регенерация наблюдается в
случае обширных некрозов тканей, сопровождающихся разрушени-
ем их соеденительнотканного скелета.  При этом место повреж-
дения заживает рубцом, а регенерация развертывается в остав-
шейся части органа. При всем полиморфизме репаративной реге-
нераторной реакции высших животных и человека в основе  каж-
дого из  ее проявлений всегда лежит один и тот же элементар-
ный процесс - _ воспроизведение  субклеточных  структур  и  их
_составных частей ..  Именно  это  звено регенераторной реакции
представляет собой  тот  универсальный  кирпичик,  различные
комбинации которого  составляют структурную основу компенса-
торных процессов,  по-разному называемых,  но  имеющих  одну
сущность и  направление - обеспечение постоянства внутренней
среды организма и динамического равновесия с внешней средой.
По сути своей,  регенерация отражает собой главный про-
цесс, лежащий в основе всего разнообразия структурных  функ-
циональных изменений  клеток  -  непрерывный распад и синтез
веществ.  При нарушении равновесия между  темпом  разрушения
структур  и  их  регенерации  в пользу первого,  развивается
_дистрофия . (т.е. нарушение регенерации на молекулярном и уль-
траструктурном уровне).
Универсальными процессами адаптивного характера являют-
ся _ гипертрофия  и гиперплазия клеток и тканей .,  происходящая
по принципу минимизации,  т.е. "всегда имеет место гиперпла-
зия не "индифферентных",  неспецифических структур, а строго
ориентированных на нейтрализацию специфического  патогенного
фактора, который индуцировал гиперплазию в каждом конкретном
случае".
В качестве  примера  динамики  адаптивно-компенсаторных
реакций можно привести воспаление - один из типических пато-
логических процессов.  Для  клеточных структур приобладающюю
роль здесь играют компенсаторные  реакции  ткани, а для тка-
ни - адаптация, протекающая в три этапа:
1) образование барьера, разделяющего пораженный участок тка-
ни от нормального;
2) изменение обмена в очаге поражения, обеспечивающее элими-
нацию  инородных  и некротических масс и подготавливающее
материальные и энергетические  ресурсы  для  репаративной
регенерации;
3) пролиферация клеток, обусловливающая восстановление нару-
шенных структур и функций.
Надо помнить,  что слишком сильная компенсаторная реак-
ция, не  соответствующая  вызвавшей  ее причине,  сама может
явиться _ причиной патологии ., более ярко выраженной, чем повод
к ее  возникновению.  Примером  может  служить генерализация
воспалительного процесса.
Исходя из ранее сказанного, попытаемся ответить на воп-
рос, давно интересующий как теоретическую,  так и прикладную
медицину: можно  ли  целенаправленно повысить резистентность
клеток, а,  значит, и всего организма, к действию патогенных
факторов?
В данном случае речь должна идти не срочной адаптации к
какой-либо экстремальной  ситуации,  когда организм работает
на грани срыва, используя имеющиеся системы защиты и компен-
сации, а о долговременной адаптации,  в основе которой лежат
структурные изменения,  вызываемые в  клетках  в  результате
увеличения функций  и  действия гормонов и действия медиато-
ров. Схема,  предложенная Ф.З.Меерсоном,  включает две  цепи
явлений: во-первых, мобилизация функциональной системы, спе-
цифически ответственной за адаптацию к  данному  конкретному
фактору, и, во-вторых, совершенно не специфическая стандарт-
ная активация  стресс-реализующих  систем.  В  дальнейшем  в
клетках функциональной  системы,  ответственной за адаптацию
увеличенная физиологическая функция оказывается  сопряженной
с активацией  генетического  аппарата:  возникает увеличение
синтеза нуклеиновых кислот  и  белков,  образующие  ключевые
структуры клеток. В итоге избирательного роста этих ключевых
формируется,  так называемый,  "системный структурный след",
который  приводит  к увеличению функциональной мощности сис-
тем,  ответственных за адаптацию, что и делает возможным ус-
тойчивую долговременную адаптацию.
В последнее время установлено, что изолированные органы
и клеточные элементы - митохондрии,  элементы СПР,  взятые у
адаптированных животных (к гипоксии),  сами по себе обладают
высокой устойчивостью к аноксии, токсическим повреждением, а
также к аутолизу при длительном хранении.  Это явление обоз-
начено как  "феномен  адаптационной  стабилизации  структур"
(ФАСС) и установлено, что в молекулярном механизме ФАСС важ-
ную  роль  играет увеличение экспрессии определенных генов и
как следствие накопление в клетках специальных так  называе-
мых стресс-белков  (белков  теплового  шока)  с молекулярной
массой 71-72 кДа, которые предотвращают денатурацию белков и
защищают клетку от повреждения.  Кроме того, эти белки повы-
шают устойчивость клеточного аппарата биосинтеза белка  пов-
реждающим фактором.  Можно сделать вывод, что эти белки при-
надлежат к клеточным системам репараций.
Отвечая на вопрос,  поставленный ранее, можно ответить:
да, повысить резистентность клеток к повреждению можно,  ис-
пользуя даже не стрессовые,  а физиотерапевтические воздейс-
твия, что и положено в основу нового направления в медицине:
адаптационных.
_ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..
В завершение  нашей лекции хочу сказать,  что патология
клетки понятие не однозначное, охватывающее различные сторо-
ны структурных  функциональных  нарушений  как самой клетки,
так и ее кооперативных связей с другими клетками.
Известный отечественный  клиницист и физиолог К.М.Быков
(1944) писал:  "Современная физиология, накопив огромный ма-
териал о деятельности отдельных органов и тканей,  все более
приближается к разрешению двух центральных проблем: _ физиоло-
_гия клеток и физиология целого организма .".  Вы,  как будущие
врачи, должны хорошо понимать, что любые клеточные или моле-
кулярные изменения жестко корректируются в регуляторных сис-
темах организма и в огромном большенстве случаев блокируется
его адаптационными реакциями.
В то же время частная патология клетки представлена  не
только достаточно  стереотипными  изменениями  той  или иной
ультраструктуры в ответ на различные воздействия, но и изме-
нениями ультраструктур клетки,  специфичными на столько, что
можно говорить о хромосомных болезнях и  "болезнях  рецепто-
ров", лизосомных, перокисомных и др. болезнях клетки.
В основе всех типических патологических процессов лежит
патология клетки  как  базиса морфогенеза общепатологических
проявлений, как дистрофия,  стаз,  тромбоз, инфаркт, репара-
ция, метаплазия, неоплазия и др..
Таким образом, патология клетки как интегративное поня-
тие - необходимая база общей патологии,  без которой не воз-
можно понимание и,  главное,  адекватная коррекция нарушений
на уровне целого организма.