Каталог :: Медицина

Реферат: Эндокринология (молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки)

 молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки 
                                                                          
                            Вступление                            
Инсулин - полипептидный гормон, образованный 51 аминокислотами. Он
секретируется в кровь  b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.
Главная функция инсулина - регуляция метаболизма белков,  жиров,  углеводов.
Это анаболический гормон. Его эффекты  на мышцы,  печень и адипозную ткань:
стимуляция захвата клетками глюкозы, аминокислот,  жирных кислот; усиление
синтеза гликогена,  белков,  триглицеридов;  стимуляция гликолиза; а также
торможение глюконеогенеза и распада гликогена, белков и триглицеридов.
Секреция инсулина минимальна при голодании, мышечной и нервной нагрузке, а
также других формах стресса, когда возрастает потребность в использовании
углеводов и жиров, и максимальна  после приема пищи.
                         Секреция инсулина                         
Секреция инсулина контролируется изменениями концентраций циркулирующих в
крови нутриентов  (глюкозы, аминокислот, жирных кислот), гормонами желудочно-
кишечного тракта, секретируемыми в нервно-гуморальную фазу сокоотделения
(например, ГИП, гастрин, секретин)  и различными нейромедиаторами  (помимо
классического ацетилхолина можно назвать такие пептидные медиаторы, как ВИП и
холецистокинин). Перечисленные гормоны и медиаторы обуславливают так
называемые энтероинсулярные стимулы секреции инсулина. Следует отметить, что
их значение второстепенно; т. е.  главными стимулами служат "пищевые"
стимулы. По мере того, как концентрация, например, глюкозы в крови
увеличивается [обычно достигая уровня 6-9 ммоль/л (норма: 5 ммоль/л)],
стимулируется секреция инсулина, и этот  эффект усиливается гормонами
желудочно-кишечного тракта.
Показано, что эффекты нутриентов на секреторную активность  b-клеток
поджелудочной железы являются результатом их прямого взаимодействия с
клеточными мембранами железистых клеток. Глюкоза и другие подвергающиеся
метаболизму питательные вещества  (включая некоторые аминокислоты и жирные
кислоты)  транспортируются в  b-клетки островков Лангерганса, где в процессе их
метаболизма образуется АТФ. Считается, что продукция АТФ обеспечивает стимул
для начала секреции инсулина изменением мембранного потенциала, в конечном
итоге обеспечивающим поток ионов Са2+  в цитоплазму.
В состоянии покоя мембранный потенциал (ПП)  на внутренней поверхности
мембраны равен -50-70мВ. Как известно, изменения ПП в большей степени
контролируются изменением мембранной проницаемости для калия. В мембранах  b-
клеток существуют 2 типа калиевых каналов (АТФ-чувствительные и Са-
чувствительные), оба из которых участвуют в секреции инсулина.
Образовавшийся АТФ вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов. Это
предотвращает выход К+ из клетки, что является результатом
накопления в ней положительных зарядов и, соответственно, деполяризации
мембраны. По достижении порога (снижение потенциала на 15 мВ)  открываются
потенциал-чувствительные Са каналы, обеспечивая поток ионов Са2+ в
клетки. Са-чувствительные калиевые каналы открываются по мере того, как Са
2+ поступает в клетку, благодаря чему К+ выходит из нее,
восстанавливая ПП.
Ионы Са2+ обеспечивают секрецию инсулина из секреторных гранул
несколькими путями:
1) Положительно заряженные ионы Са2+ облегчают экзоцитоз (инсулин
секретируется из клеток именно таким путем), уменьшая электростатическое
отталкивание между отрицательно заряженными поверхностями плазматической
мембраны и мембран секреторных гранул.
2) Са2+ облегчает передвижение гранул внутри клеток, т. к.  влияет на
функцию сократительных белков, содержащих актин и тубулин (микротрубочек и
микрофиламентов).
3) Са2+ связывается с калмодулином; это активирует фермент
аденилатциклазу, катализирующую превращение АТФ в цАМФ. Этот вторичный
посредник также образуется в результате прямой активации АЦ гормонами
желудочно-кишечного тракта. Циклический АМФ потенциирует секрецию инсулина
путем увеличения чувствительности  b-клеток к стимулирующему действию кальция.
О клеточных процессах, лежащих в основе увеличения чувствительности  b-клеток к
Са2+, известно мало. Предполагается, что активируются ферменты
(такие как протеинкиназы), влияющие на функционирование митротрубочек и
микрофиламентов.
4) Чувствительность  b-клеток к Са2+ увеличивается и другими
вторичными мессенджерами  (инозитолтрифосфатом и диацилглицеролом)
предположительно таким же путем. Эти вторичные посредники образуются при
взаимодействии нейромедиаторов энтероинсулярной оси  (асh, холецистокинин)  с
фосфолипазой С, встроенной в плазматическую мембрану.
Еще раз следует подчеркнуть, что вышеперечисленные вторичные мессенджеры
служат для увеличения секреции инсулина; тогда как главным стимулом служит
увеличение концентрации глюкозы.
                    Действие инсулина на клетки                    
     
После секреции инсулина в межклеточное пространство он проходит через
эндотелиальный барьер и попадает в кровь.  Недавно стал известен механизм
захвата глюкозы клетками. В этих клетках имеются небольшие везикулы,
содержащие специфические белковые макромолекулы, которые называются
транспортерами глюкозы. Инсулин стимулирует сплавление мембран везикул с
плазматической мембраной и активирует транспортеры глюкозы, которые переносят
глюкозу в клетку. Инсулин отвечает за синтез фермента гексокиназы, который
фосфорилирует глюкозу, как только она проникает в клетку. Эффекты гормона на
клеточном уровне достигаются путем активации или, наоборот, торможения
активности ферментов или же изменением скорости синтеза ферментов на уровне
транскрипции и трансляции.
Путь трансмембранного проведения гормонального сигнала - тирозинкиназный.
Инициация действия инсулина обуславливается взаимодействием гормон-рецептор.
Рецепторы инсулина относятся к семейству гетеротетрамерных рецепторов
тирозинкиназы. Они образованы двумя парами  a и  b субъединиц, скрепленными
дисульфидными мостиками. Две  a субъединицы формируют один связывающий центр
для лиганда. Образование Г-Р комплекса обуславливает аутофосфорилирование
ферментов, "вмонтированных" в  b субъединицы, по остаткам тирозина;  в
результате чего повышается ферментативная (тирозинкиназная)  активность
рецептора. Сигнал передается дальше посредством каскадных реакций:
1) Каскад ферментов (киназ и фосфатаз) приводит к усилению или торможению
активности ферментов, обуславливающих эффекты инсулина, путем
фосфорилирования или дефосфорилирования.  Например, инсулин оказывает
стимулирующий эффект на гликогенобразование, повышая активность
гликогенсинтетазы (дефосфорилированием)  и ингибируя гликогенфосфорилазу.
2) Эффекты инсулина, как уже упоминалось, могут также модулироваться
изменением скорости синтеза ферментов на уровне транскрипции и трансляции.
Этот путь включает в себя: фосфорилирование каскада МАР-киназ ®
фосфорилирование с-myc (или c-fos) ® взаимодействие с-myc (или с-fos)  с с-
myc(с-fos)-зависимыми элементами ДНК ® изменение скорости синтеза ферментов.
     Патологические процессы, связанные с нарушением молекулярных механизмов
               секреции инсулина и его действия на клетки               
С глубокими нарушениями углеводного и жирового обмена у человека связана
тяжелейшая эндокринная болезнь - сахарный диабет. В настоящее время считают,
что в основе патогенеза диабета лежит сочетанное нарушение регулирующего
действия инсулина и, возможно, ряда других гормонов на ткани; в результате
чего в организме возникает абсолютная или относительная недостаточность
инсулина, сочетающаяся с абсолютным или относительным избытком глюкагона или
других "диабетогенных" гормонов.
Дисбаланс действия гормонов приводит соответственно к развитию устойчивой
гипергликемии (концентрация сахара в крови выше 130 мг%), глюкозурии и
полиурии.  Последние два симптома и дали название заболеванию - сахарное
мочеизнурение, или сахарный диабет. Наряду с нарушением утилизации и
депонирования углеводов при диабете возникают различные расстройства жирового
обмена, приводящие к гиперлипацидемии и,  соответственно, повышенному
образованию кетоновых тел (это обуславливает снижение     рН-ацидоз).
Выделяют следующие формы диабета:
·       При недостаточной секреции инсулина развивается инсулин-зависимая
(инсулин-чувствительная) форма диабета.
·       При резко сниженной чувствительности тканей-мишеней к инсулину
развивается      неинсулин-зависимая (инсулинрезистентная) форма.
Для лечения сахарного диабета применяют различные препараты инсулина (лишь
при первой форме заболевания); малоуглеводную диету; сахароснижающие
синтетические препараты-сульфанилмочевинные и бигуанидные (эти лекарства
стимулируют секрецию инсулина и/или повышают чувствительность клеток-мишеней
к гормону).
Таким образом, знание молекулярных механизмов секреции инсулина и действия
его на клетки необходимо для выяснения, на каком уровне возник патологический
процесс и какой путь лечения диабета будет  эффективным.
     Использованная литература:
à      Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. “Molecular mechanisms of
insulin secretion and insulin action”. Journal of Biological Education (1991)
25 (1)
à      В. Б. Розен. Основы эндокринологии (1994)